利用近红外光谱仪建立劣药比对模型的研究

1、利用近红外光谱仪建立劣药比对模型的研究鲍恩泉，米华阳1，苗仁华 （安徽省巢湖市药品检验所 巢湖 238000； 1安徽省食品药品监督管理局）摘要： 目的 运用近红外光谱仪建立劣药比对模型，扩大近红外光谱仪的使用范围，提高监督抽样命中率。方法 药品中各成份的变化可能会导致近红外光谱图出现一定的差异。通过对近红外图谱的分析，寻求药品或有关物质的含量与近红外光谱的关系。结果与结论 通过劣药比对模型的建立和运用，能快速筛查劣药，为监督抽样工作提供了有力的技术支持。关键词： 药品检验车；近红外光谱；劣药；比对模型 Establishing Matching Model of Drug of Inferi

2、or Quality with NIR SpectroscopyBao Enquan, Mi Huayang1, Miao Renhua (Anhui Province Chaohu Institute For Drug Control, ChaoHu 238000; 1Anhui Food and Drug Administration )ABSTRACT Objective：Establishing matching model of drug of inferior quality with near-infrared spectroscopy to expend its applica

3、tion range, and to enhance hit rate of supervision sampling. Methods：The changes of each component in drug would lead to some differences in NIR spectrum. The relation between the content of drug or related substances and NIR spectrum was explored in terms of analyzing NIR spectrum. Results and Conc

4、lusions：Based on the establishment and application of matching model of drug of inferior quality, we can screen drug of inferior quality rapidly and provide strong technical support for supervision sampling.KEY WORDS mobile labs；NIR；drug of inferior quality；matching model 药品检测车（以下简称“快检车”）自2006年运行以来，

5、我们始终坚持“注重实效，大胆创新”的工作思路，积极探索和挖掘快检车的潜能。在强化行政监督与技术监督相结合的同时，我们充分发挥药品检验所实验室的技术优势，把快检车的筛查功能与实验室的分析手段结合起来，通过实验室的研究提升快检车的筛查命中率。在利用近红外光谱仪筛查假药的过程中，我们发现近红外光谱仪对部分劣药也同样具备较强的筛查功能。对劣药筛查功能的研究将会大大拓宽近红外光谱仪的使用范围，使用前景广阔。我们通过对部分品种的深入研究，取得了一定的经验，在实际工作中也取得了一定的成效。下面我们就如何利用近红外光谱仪建立劣药比对模型做一简要介绍。1 建立劣药比对模型的思路建立劣药比对模型的基本思路是：药品

6、中各成份的变化可能会导致近红外光谱图出现一定的差异。通过实验室的定量分析寻求图谱差异程度与药品质量之间的关系1，确定该品种的劣药比对模型。运用劣药比对模型对同类品种进行筛查，对筛查的品种再进行实验室的确认。根据这一建模思路，我们建立了几种具有针对性的劣药比对模型。具体有以下几个方面：1.1 针对具体的药品生产企业建立药品比对模型。由于同一药品生产企业在原辅料采购方面变换的周期相对较长，生产工艺相对稳定，生产的同一品种的药品在质量方面有着相对的稳定性。其近红外光谱图应比较接近。如果产生显著差异，就作为筛查的重点对象，加以考察。1.2 针对化学性质不稳定，在生产和贮存期间容易出现分解的抗生素类、化

7、学类药品以及有关物质限度较宽的药品建立比对模型2 3。如青霉素V钾片。1.3 针对生产工艺稳定，辅料选择余地小的药品（如注射剂）建立比对模型4 5。如氯霉素注射液。1.4 针对易假冒知名品牌的药品建立比对模型。由于制假企业在生产工艺和原辅料运用方面与知名品牌的生产企业有着一定的差异，容易在近红外图谱上表现出来6 7 8。2 建立劣药比对模型的方法2.1 大量收集近红外图谱。我们利用监督抽样的优势，确定重点品种，收集同一厂家生产的同一品种不同批次的药品以及不同厂家生产的同一品种的近红外图谱。收集图谱时注意标明药品名称、生产单位以及产品批号。2.2 分析整理近红外图谱。在监督抽样过程中，我们特别关

8、注那些近红外光谱出现异常的品种，并作为重点抽样对象。通过实验室的分析，寻找近红外图谱与药品各项质量指标的关联性，并将被确定为劣药的近红外光图谱作为比对模型。2.3 积极收集已被全省各药品检验所确认为劣药的药品进行近红外扫描，所得图谱与市场同品种药品进行比较。寻求差异点。3 利用实验室的分析手段对比对模型进行技术分析 下面我们就建立青霉素V钾片和氯霉素注射液的劣药比对建模进行简要介绍：3.1 青霉素V钾片比对模型 比对模型的建立与分析对日常监督中收集到的不同厂家、不同批号的青霉素V钾片近红外图谱进行汇总。通过比较分析发现：有关物质不符合规定的样品在波数7000cm1左右存在较大的吸收，在谱形方面

9、表现为峰有向上的突起，而有关物质符合规定的样品在谱形方面则表现为向下凹陷或较平坦。在波数5000cm1左右随着有关物质含量的增加，吸收逐渐增大。大部分不符合规定的样品不仅在图谱有差异，而且其基线也存在整体上移的现象。我们经大量合格样品的验证，确定图谱5作为比对模型。 实验室检测数据与比对模型的验证我们通过对本实验室和安徽省食品药品检验所的留样样品进行分析，发现近红外图谱存在显著差异的样品，其有关物质项均不符合规定。反之，均符合规定。实验室具体检测数据见表1、图谱比较见图1：表1 6批青霉素V钾片实验室检测数据比较编号产地批号检测项目实验室检测数据检测实验室图谱比较结果1吉林20060301有关

10、物质26.3，不符合规定安徽省食品药品检验所有显著差异2吉林20060401有关物质20.2%，不符合规定巢湖市药检所有显著差异3吉林20070502有关物质15.6%，不符合规定巢湖市药检所有显著差异4吉林20070411有关物质10.5%，不符合规定巢湖市药检所有显著差异5湖南070706有关物质4.2%，符合规定巢湖市药检所无显著差异6吉林20070904有关物质2.2%，符合规定巢湖市药检所无显著差异注9：该有关物质的检测系采用中国药典2005年版二部“青霉素V钾片”有关物质项下的的实验方法进行检测。图1 6批青霉素V钾片近红外图谱比较 结果分析青霉素V钾片可能受生产工艺和贮存环境的影

11、响而产生有关物质，我们考虑其有关物质在波数7000cm1和5000cm1左右有很强的吸收，所以在近红外谱形方面表现出峰有向上的突起。有关物质含量越高的样品其谱形向上突起的就越明显。在运用比对模型筛查样品时，要考虑7000cm1和5000cm1左右的图谱形状和吸收的强弱情况，加以综合判断。3.2 氯霉素注射液的比对模型 比对模型的建立与分析对日常监督中收集到的不同厂家、不同批号的氯霉素注射液近红外图谱进行汇总。通过比较分析发现：含量越低的样品在波数5000cm1左右的吸收越大，在谱形方面表现为峰向上突起较为明显，而含量越高的样品在波数5000cm1左右的吸收越小，在谱形方面则表现峰较为矮小。以经

12、实验室验证含量合格的样品的近红外图谱作为比对模型。 实验室检测数据与比对模型的验证我们通过对本实验室和安徽省食品药品检验所的留样样品进行分析，发现含量测定不符合规定的样品我们均能通过近红外图谱加以判定。数据见表2、图谱比较见图2：表2 5批氯霉素注射液实验室检测数据比较编号产地批号检测项目实验室检测数据检测实验室图谱比较结果1河南07090401氯霉素含量76.9%安徽省食品药品检验所有显著差异2河南0805301氯霉素含量82.8%巢湖市药检所有显著差异3河南07020901氯霉素含量92.8%巢湖市药检所无显著差异4河南061204-1氯霉素含量91.3%巢湖市药检所无显著差异5安徽070

13、405氯霉素含量97.4%巢湖市药检所无显著差异注9：氯霉素含量的检测系采用中国药典2005年版二部“氯霉素”含量测定项下的的实验方法进行检测。图2 5批氯霉素注射液近红外图谱比较 结果分析氯霉素注射液的样品及辅料的成分相对固定，大部分产品的峰形均能很好的吻合。而含量测定不符合规定的样品在波数5000cm1左右均有较大的吸收。可能是氯霉素分解后产物的特征吸收峰。通过实验验证表明随着吸收峰的增大氯霉素的含量逐渐降低。我们在实际运用过程中，图2中图谱4的含量值为91.5%，把该样品的近红外光谱作为比对模型。运用该比对模型时发现，与图谱4较接近的图谱的样品筛查假阳性率偏高（约为50%）。3.3 实际

14、运行成效我们建立了青霉素V钾片、氯霉素注射液、薄荷桉油含片（II）等几个品种的劣药比对模型，运行效果显著。青霉素V钾片的筛查命中率几乎达到100%。氯霉素注射液的筛查率达到75%以上，其他劣药比对模型的筛查命中率都在50%以上。4 关于建立劣药比对模型的几点思考4.1 加强建模工作的业务指导。在建立比对模型过程中，我们感到对近红外光谱仪的运用只是停留在简单的使用层面上，对仪器的工作原理以及产生图谱差异的原因等缺乏理论上的了解。很难从理论上指导实际的建模工作，希望中检所或省所加强这方面的专题培训。4.2 加强各实验室间的协作。由于建立劣药比对模型离不开实验室的技术支持。建议以省药品检验所为单位，

15、定期收集全省范围内药品检验所抽查发现的劣药近红外图谱，组织相关技术人员进行图谱分析，对容易出现近红外图谱差异的品种建立劣药比对模型。用所建立的比对模型发至各快检车，进行监督筛查，并经实验室确认。这样能大大节约资源，提高工作效率。4.3 成立专题研究小组。通过各快检车收集不同品种的近红外图谱，由专题研究小组对图谱进行系统的分析和实验室的确认，寻求可能出现差异图谱的品种，确定研究的对象。这项工作需耗用大量的人力、物力和财力。4.4 从定量或定范围的角度确定比对模型。我们下一步的建模思路是探索药品的含量或有关物质的量与近红外图谱的关系，降低筛查假阳性率10。探索运用近红外光谱技术检测药品中的水分含量

16、11。参考文献：1 王桂芳，王彬，陈庆先，等.短波近红外漫反射光谱法对氨苄西林粉末药品的非破坏定量分析J. 生命科学仪器.2007,5(12):37-39.2 逄焕欢,冯艳春,胡昌勤,相秉仁. 不同生产厂家注射用头孢哌酮钠含量测定的近红外定量模型的建立J. 光谱学与光谱分析，2006,(12) ：2214-2218.3 任玉林，邴春亭，逯家辉，郭晔.近红外漫反射光谱的主成分分析J.光谱学与光谱分析, 1996，(06) ：31-35.4 任玉林,张滨,郭晔,逯家辉,邴贵德.近红外光谱法对液态样品的非破坏分析J.光谱学与光谱分析, 1997,(01)：51-55.5 孙美玲,相秉仁. 近红外透射光谱法快速无损定量分析甲磺酸加替沙星注射液中的主成分J. 中国药科大学学报，2003,(03) ：240-243.6 刘波，胡健伟. 盐酸氟桂利嗪近红外比对图谱在快检中的应用J. 安徽医药， 2008，(10) ：976.7 胡昌勤,