三组分偶联法在PGE类化合物合成中的应用

1、    三组分偶联法在PGE类化合物合成中的应用        摘要三组分偶联法已经在PGE类化合物的合成中显示了极大的的优越性。由三组分偶联法合成PGE类化合物的关键是R链的引入.目前经过化学家们的不断努力，该方法得到了不断的发展和完善，已经成为最成功的、有着良好应用前景的合成PGE类化合物的方法.本文对三组分偶联法在PGE类化合物合成中的研究进展情况做一综述.关键词三组分偶联法；PGE类化合物；PG类化合物；合成；一锅法前列腺素(PG)具有良好的药理活性，因此对PG类化合

2、物的合成引起了合成化学家们的极大兴趣，许多合成方法已见诸报道15.PGE类化合物是PG类化合物中一类重要化合物.目前，在众多的合成PGE类化合物的方法中，最成功的、有良好应用前景的方法当属三组分偶联法.此方法在70年代前已有不少人在研究，但仅获部分成功.Noyori等曾做过综述6.80年代以后，新试剂、新反应的发现以及立体选择性合成的长足发展，使该方法得到了不断的发展和完善，已成为合成PGE类化合物的重要方法.本文就近十余年来该方法的研究进展情况做一综述.三组分偶联法是用含有8个碳的边链的有机金属试剂滴加到4-羟基保护-2-环戊烯酮(1)中，然后用含有7个碳的边链的卤代物区域选择性地捕获烯醇金

3、属盐(2)进行烷基化，从而构建成PGE骨架，反应可用一锅法，见1.由于光学活性的环戊烯酮7、边链、边链8都很容易获得，应可以很容易的构建PGE类化合物骨架，进而得到有良好药理活性的PGE类化合物.Fig.1The method of three-component coupling synthesis of PGE但是由于最初生产的烯醇金属盐(2)存在如2所示的平衡，从而(4)按B路线发生五元环上被保护的羟基的消除，而使其烷基化不能顺利进行，最终影响产率9.1985年，Noyori等人10报道了用三苯基锡烷在低温下可以捕获(1)和RCu-所生成的烯醇铜盐，从而使反应停留在(2)阶段，并且在HA

4、MP存在下，用5倍过量的RI可以对烯醇负离子顺利进行烷基化.由此可以看出，三组分偶联法构建PGE骨架的关键在于抑制(2)与(4)之间的平衡或者增加五元环中C-1位的亲核性.这种问题得到解决后，三组分偶联法将成为一种高效率的合成PGE类化合物的方法.现阶段解决这种问题的方法有：1)对五元环进行结构修饰，或是增加C-1位的亲核性，或是抑制烯醇盐(2)与(4)之间的平衡.2)在反应中加入有机锡化物或用其它的有机金属化合物与(1)进行共轭加成.3)直接用更强的烯醇金属离子的捕获剂，如炔醛，硝基烯化物.下面分别加以论述.Fig.2The equilibration of enolates1对五元环进行结

5、构修饰1983年，Fuch等人11报道了在五元环的C-1位引入烯砜组分以增加烷基化时该位的亲核性，使得五元环的烷基化得以顺利进行.用此方法，Fuch等人合成了一系列的PGE2类化合物，合成路线见3.Fig.3Constructional modification of cyclopentenone1988年，Johnson等人12报道了在(1)的C-3位引入羟基官能团以消除烯醇金属盐(11)与(12)之间的平衡，从而使烷基化得以顺利地进行，见4.Fig.4The elimination of enolates equilibration依照这种设想，Johnson等人用三组分偶联法顺利合成了P

6、GE2类化合物，见5.Fig.5Route of synthesis of PGE2 methyl ester如果用光学活性的(10)和(S)-有机铜试剂反应，就可以合成光学纯的PGE2类化合物，反应可用一锅法，操作大为简便.但这种对五元环进行结构修饰的方法必增加反应步骤，使合成路线变长，从而影响最终产率.2在反应中加入有机锡化物或用其它的有机金属化合物与(1)进行共轭加成10报道了在HMPA的存在下，通过加入三烷基氯锡烷来与生成的烯醇金属盐发生金属交换，然后再与R13用三组分偶联法，通过在反应中加入(PhCH2)3SnCl进行金属交换从而顺利进行烷基化而构建成PGE骨架，反应可用一锅法，总收

7、率可达61%，合成路线见6.Fig.6Route of synthesis of PGF2在用三组分偶联法构建PGE骨架时，对边链的引入多用有机金属铜试剂14，15.Noyori等人16报道了用有机锌试剂也可引入边链.1995年，Otera小组17报道了一条新的合成PGE类化合物的方法，即用-锂-甲氧基烷基硫醚代替有机金属试剂来与(1)进行共轭加成来得到基本的PGE骨架，最后用Wittig反应构建完整的PGE骨架.按此方法，他们合成了PGE2类化合物，合成路线见7.这种方法虽然不能直接引入边链，但由于反应不需用昂贵的有机金属试剂，因此该方法也是一条非常可行的构建PGE骨架的方法.Fig.7Co

8、njugate addition of -lithio-methoxyallkyl phenyl sulfide上面这些方法虽然加入了有毒的有机锡化物，但由于反应操作简便，收率高，是现阶段主要的构建PEG骨架的方法.1994年，Lipshutz等人18报道了用有机锆试剂和铜酸盐之间发生金属交换后，再用三组分偶联法构建PGE骨架，反应也可用一锅法，并且只需催化量的铜酸盐，产率也令人满意.应用此方法，他们合成了PGE类化合物，合成路线见8.这种方法的优点是它不仅适合于合成PGE类化合物，而且该有机金属试剂也可与其它类型烯酮进行共轭加成，且仅需催化量的铜酸盐，但有机锆试剂价格昂贵，限制了其应用.Fi

9、g.8Transmetalation between organozircorium and cuprate3用更强的烯醇金属离子捕获剂如前所述，用烯丙型或炔丙型卤代物来捕获烯醇金属盐时一般需要有机锡化物的存在.用更强的烯醇金属捕获剂，可以避免使用有毒的锡化物.1982年，Noyori等人19报道用炔醛作为烯醇金属盐的捕获剂.他们用三组分偶联法顺利构建了PGE骨架，进而合成了一系列的PGE类化合物.合成路线见9.Fig.92-Hexynal trapping reaction of enolates1987年，Tanaka小组20报道了用硝基烯化物作为烯醇金属盐的捕获剂，反应也获得了成功，顺利

10、地构建了PGE骨架，反应可用一锅法.循此方法，他们合成了一系列的PGE类化合物，合成路线见10.这种用更强的烯醇金属离子捕获剂的方法来合成PGE类化合物使合成路线变长，影响产率.Fig.10Nitro-olefin trapping reaction of enolates由上面的论述可以看出，通过化学工作者的不断探索，三组分偶联法已经成为一条非常有应用前景的构建PGE骨架的方法.如果能较为方便地合成光活性的4-羟基保护的环戊烯酮和边链，这种方法将会得到更为广泛的应用.幸运的是，简便的合成光活性的4-羟基保护的环戊烯酮的方法已见报道.1997年，Currun等人21报道了由糠醇合成光活性的2-

11、环戊烯-1，4-二醇的方法(见11)，进而合成光学活性的4-羟基保护的环戊烯酮，光活性的4-羟基保护的环戊烯酮的合成为三组分偶联法的广泛应用奠定了基础.三组分偶联法在PGE类化合物的合成中显示了极大的优越性，它必将推动前列腺素类化合物合成研究的发展.Fig.11Route of synthesis of optically active 2-cyclopenten-1，4-diol作者单位：王国新1潘鑫复兰州大学应用有机化学国家重点实验室，兰州 730000吴元鎏中国医学科学院药物研究所，北京 100050参考文献1.Suzuki M，Yanagisawa A,Noyori R.A short

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