温度敏感型盐酸川芎嗪腹腔用原位缓释凝胶的制备研究与评价

1、         08-05-23 14:06:00     编辑：studa20          作者：徐彦，潘立群，施义，贾晓斌，兰雪莲， 陈德轩【摘要】  目的制备以Poloxamer 407为基本材料的温度敏感型盐酸川芎嗪腹腔用原位缓释凝胶，建立温度敏感型盐酸川芎嗪腹腔用原位缓释凝胶的体外评价方法。方法制备Poloxamer 407（P-407）不同浓度溶液，分别测定

2、其相转变温度、绘制黏度-温度曲线及体温下体外释放度测定，选择符合针对腹腔粘连病理特点的盐酸川芎嗪原位缓释凝胶。结果通过体外释放实验发现40% P407原位凝胶与辅料2%3%甲基纤维素(MC)结合使盐酸川芎嗪的体外释放度明显延长，最符合实验要求。结论 温度敏感型盐酸川芎嗪腹腔用原位缓释凝胶具有良好的体外释放性能、温度敏感黏附性能并且该制剂稳定，方法简单，重现性好。 【关键词】  盐酸川芎嗪； 原位凝胶； 制备Abstract：ObjectiveTo prepare temperature_sensitive situ gel of Ligustrazine Hydrochloride

3、based on Poloxamer 407, which will be used in abdominal cavity, and establish its evaluation method in vitro.MethodsPrepare solution of Poloxamer 407 in different concentrations, measure their phase transition temperature, draw viscosity-temperature curve, determine drug release rate in vitro at the

4、 body temperature and choose the proper situ gel formulation according with the pathological characteristic of abdominal cavity adherence.ResultsThe optimizing formulation was Poloxamer 407 situ gel at 40%(w/w) combining with MC at 2%3%(w/w), which prolonged Ligustrazine Hydrochloride release time i

5、n vitro.ConclusionThe prepared situ gel posseses favorable drug release performance, temperature sensitivity and viscosity. The method is simple and reproducible.Key words：Ligustrazine Hydrochloride;   Situ gel;   Prepare    原位凝胶机(in situ gel)又称载体凝胶，是指一类黏性液体，以溶液状态给

6、药，当暴露于机体生理状态后，立即在用药部位发生相转变，成为半固体的凝胶状态。原位凝胶具有流动性好、使用方便、滞留时间长、释药缓慢持久等优点，不同于传统的亲水凝胶1。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强等优点，加之广泛的用途和良好的控制释药性能，原位凝胶给药系统已成为药剂学领域的一个研究热点。    原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。贮藏条件和用药部位的温度差

7、异可以使某些高分子溶液发生相转变，形成凝胶。这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的凝胶行为多与不同性质的嵌段间和嵌段与溶剂间的相互作用有关2。Poloxamer 407（P-407）是目前温感型原位凝胶应用最广泛的高分子材料，具有低温时为溶液，体温条件下为凝胶的独特性质，在浓度20%40%，2540条件下均可形成凝胶3。    目前在临床工作中针对术后腹腔粘连的防治方法主要是从改进手术技巧4、减少纤维沉积、促进纤维溶解5等方面着手，而中医药治疗和高分子隔离则是前沿的研究热点。我们研究拟将传统中医外治法引入腹腔内，通过中药结合温感型原位凝胶，

8、研制同时具有缓释作用和高分子隔离的盐酸川芎嗪温感型原位凝胶。    本文以P-407为基质制备盐酸川芎嗪温感型原位凝胶，考察不同浓度的Poloxamer 407原位凝胶的相变温度，温度-黏度变化曲线及其含药剂的体外释放度，依此选择针对术后腹腔粘连的病理变化，适合体腔给药的盐酸川芎嗪温感型原位凝胶。1  仪器与试药1.1  仪器JJ500型精密电子天平（常熟双杰测试仪器厂）；852型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器厂）； KQ100B型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）； D800LS智能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；NDJ7型旋转黏度计(上海

9、天平仪器厂)；透析袋（截留分子量3500D，南京大治生物科技公司）。1.2  试药盐酸川芎嗪（北京市燕京制药厂，批号031102）；盐酸川芎嗪对照品（批号817-9301，供含量测定用，购于中国药品生物制品检定所）；甲基纤维素(MC，英国卡乐康公司)； P407(Poloxamer 407，分子量12 600，德国BASF公司)。2  方法2.1  热敏型凝胶的制备称取P-407一定量，置于玻璃烧杯中，加入定量的蒸馏水，磁力搅拌下使其分散均匀，然后放人4冰箱冷藏24 h，使凝胶充分溶胀、分散均匀，得到澄明溶液。若凝胶中含有药物和其它辅料，则先将两者溶于蒸馏水中，再

10、按上述步骤制备凝胶。2.2 相转变温度的测定取储存于冰箱中的不同浓度P-407凝胶溶液，将温度计插入凝胶溶液中。将烧杯置于水浴箱中，缓慢升温，升温速率约为每12min升高l；将烧杯倾斜90°，观察内容物不流动时的温度即定义为胶凝温度。每个样品平行测定3次，结果取其平均值。2.3  流变学评价取不同浓度P-407凝胶溶液样品注入旋转黏度计的转桶内，温水浴控制温度，测定在不同温度时凝胶黏度的变化，绘制黏度-温度曲线。2.4  体外释放度测定方法的选择凝胶体外释放度测定主要通过透析袋以两种方法测定6,7，即：漏槽法、转篮法。漏槽法取样时取出全部释放介质，再补充等量释放介质，以达到漏槽条件。转篮法取样时取出部分介质，再补充等量释放介质。实验中控制药物及凝胶等量（约相当于盐酸川芎嗪11.696 4 mg），比较两种释放度测定方法。结果见图1。