三种不同基质的苯巴比妥栓在家兔体内的药物动力学研究

1、    三种不同基质的苯巴比妥栓在家兔体内的药物动力学研究        提要研制了三种不同基质的苯巴比妥(phenobarbital,PBT)栓剂，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较。结果表明，三种栓剂的释药性具有显著性差异，以水溶性基质脂肪酸聚氧乙烯醚(S-40型)制成的栓剂最好，其Cmax、AUC值等均明显高于片剂和其它两种栓剂(P0.001)。关键词苯巴比妥栓剂药物动力学生物利用度 STUDIES ON PHARMACOKINETICS OF THREE

2、PHENOBARBITAL SUPPOSITORIESMa HuipingHe XiaoyingGe XinLi MaoxingRen JunJiang MiaoXie Jingwen(Department of Pharmacy,Lanzhou General Hospital,PLANanzhou 730050)ABSTRACTThree phenobarbital suppositories were prepared and their pharmacokinetics were compared with that of phenobarbital tablet in rabbit.

3、 The results showed that the drug release in three suppositories was very different. Amomg them one suppository which was made with water soluble excipient, stearate polyoxylethylene ether(type s-40),was best,its Cmax and AUC were markedly higher than other two suppositories and control tablet (P0.0

4、01).Key WordsPhenobarbitalSuppositoryBioavailabilityPharmacokinetics苯巴比妥(phenobarbital,PBT)是一有效、低毒、价廉的抗癫痫药1，在小儿癫痫大发作时的首选药。常用的苯巴比妥片剂及其钠盐注射液对在家庭中发生的或静脉穿刺困难的惊厥发作患者使用不便，而直肠给药对控制惊厥发作的重要性已受到关注2。为了方便小儿用药，提高药物的生物利用度，更好地发挥疗效，特研制了三种不同基质的苯巴比妥栓，并对其在家兔体内的药物动力学与市售片剂进行了比较。1实验部分1.1材料和仪器苯巴比妥粉(南通制药厂，批号840827)；苯巴比妥片(3

5、0 mg/片，广东石岐制药厂，批号950408)；苯巴比妥试剂盒(美国雅培公司，批号15939Q100)；36#半合成脂肪酸酯(湖南益阳油脂化工厂)；脂肪酸聚氧乙烯醚S-40型(南京金陵石化公司钟山化工研究所，水溶性栓剂基质)；聚乙二醇-4000(上海奉贤光明化工厂，批号870912)。荧光偏振免疫分析仪TDX(美国雅培公司)；微型计算机(AST486/100)；TDX高速离心机。1.2方法与结果栓剂的制备1号栓由苯巴比妥1.5 g，36#半合成脂肪酸酯48.5 g组成；2号栓由苯巴比妥1.5 g，脂肪酸聚氧乙烯醚(S-40型)48.5 g组成；3号栓由苯巴比妥1.5 g，PEG-4000 4

6、0 g，甘油8.5 g组成。分别取各药处方量，采用热熔法制备三种栓剂各50枚，每枚栓重1.0 g(苯巴比妥含量为30 mg/枚)。药动学实验取健康家兔24只，?各半，体重(2.5±0.5) kg，分为1号栓、2号栓、3号栓和片剂组进行实验，每组6只。禁食24 h，于给药后0.25、0.5、1、2、3、6、10、24、36、48、72 h耳静脉取血，分离血清(3000 r/min，5 min)，采用美国雅培公司快速血浓测定仪测定血清中药物浓度。家兔给药后不同时间的血药浓度值见表1，平均血药浓度-时间曲线见1。表1单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的血药浓度(g/ml)(n=6,x

7、77;s)Table 1Phenobarbital concentration of different times after a single dose (30 mg) in rabbits serumPBT0.25 h0.5 h1.0 h2.0 h3.0 h6.0 h10.0 h24.0 h36.0 h48.0 h72.0 hTablet2.75±0.353.87±0.315.47±0.176.83±0.147.57±0.275.41±0.213.55±0.192.04±0.171.50±0.181

8、.12±0.260.63±0.08Suppository 11.30±0.452.54±0.354.34±0.726.25±0.337.20±0.626.80±0.446.00±0.214.20±0.743.30±0.502.60±0.411.56±0.21Suppository 22.76±0.555.39±0.458.68±0.8711.04±0.3210.88±0.879.70±0.458.57

9、77;0.397.51±0.776.50±0.705.81±0.404.50±0.40Suppository 30.85±0.191.07±0.541.40±0.482.36±0.643.49±0.345.32±0.636.11±0.544.84±0.723.30±0.602.30±0.291.15±0.221单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的平均药-时曲线Fig 1Phenobarbital concentration-time curve

10、after a single dose (30 mg) in rabbits serum1.2.2药动学参数数据处理采用南京军区总医院的PKPB-N1程序包，按二室血管外给药模型在微机上拟合，拟合值与实测值的相关系数在0.99570.9995之间。血药浓度-时间曲线下面积用梯形法估算。各剂型的药动学参数和统计学处理见表2。表2单剂量给予苯巴比妥(30 mg)后的药物动力学参数Table 2Pharmacokinetic parameters of phenobarbital after a single dose (30 mg) in rabbits (n=6,x±s)paramet

11、ersTabletSuppository 1Suppository 2Suppository 3T1/2ka(h)1.173±0.3571.036±0.2130.684±0.2184.434±0.636T1/2(h)2.229±0.5572.751±0.4321.828±0.3689.473±0.723T1/2(h)28.787±3.89533.617±4.33867.640±7.72326.665±3.676K21(h-1)0.099±0.0360.182

12、7;0.0520.245±0.0670.054±0.021K12(h-1)0.160±0.0610.062±0.0170.129±0.0730.010±0.002K10(h-1)0.075±0.0230.028±0.0060.016±0.0030.035±0.011Tmax(h)2.744±0.1323.800±0.3892.416±0.11310.643±1.801Cmax(/mg)7.284±0.7677.219±0.83311.0

13、53±1.3126.178±0.617CL/FL/(kg.h)0.158±0.0630.088±0.0180.062±0.0090.104±0.037Vc/F(L/kg)2.297±0.5653.148±0.7872.045±0.5522.9691±0.829AUC(g.h)/ml189.85±30.16340.16±46.67924.00±110.24287.50±50.44F(相对)(%)100.00179.09486.7066.031.2.3AUC值

14、比较2号栓明显高于1号栓、3号栓和片剂(P0.001)，1号栓明显高于片剂和3号栓(P0.001)，3号栓明显高于片剂(P0.05)。1.2.4消除半衰期比较2号栓明显长于1号栓、2号栓和片剂(P0.01)，1号栓明显长于片剂和3号栓(P0.05)，3号栓与片剂无显著性差异(P0.05)。1.2.5达峰时间比较2号栓明显短于1号栓、3号栓和片剂(P0.01)，1号栓与3号栓和片剂有显著性差异(P0.001)，3号栓明显长于片剂(P0.001)。1.2.6达峰浓度比较2号栓明显大于1号栓、3号栓与片剂(P0.001)，1号栓与片剂无显著性差异(P0.05)，与3号栓有显著性差异(P0.05)，3

15、号栓明显大于片剂(P0.05)。以片剂的生物利用度为100%计算，三种栓剂的相对生物利用度分别为179.09%、486.70%和66.03%。2讨论2.1实验表明，2号栓的释药性能明显优于市售片剂和其它两种栓剂，表现在达峰时间缩短，峰血浓度升高和AUC值增大，相对于片剂的生物利用度为486.70%。另外，2号栓在体内的消除速度较慢，给药后血药浓度较为平缓，持续作用时间较长，说明2号栓除具有见效快和生物利用度高的优点外，还具有奏效时间长的特点，是一种较理想的制剂。2.2三种栓剂的释药性能具有显著性差异，说明栓剂基质不同时对苯巴比妥的吸收速度和吸收程度影响很大，其顺序为：脂肪酸聚氧乙烯醚S-40型(水溶性)36#半合成脂肪酸脂(脂溶性)聚乙二醇-4000(水溶性)。聚乙二醇-4000的释药性能差，可能是由于其在腔道中的溶解或溶化较其它两种基质慢