氟比洛芬酯注射液(凯纷)与阿片类镇痛药联合治疗癌性疼痛46例报导

1、氟比洛芬酯注射液(凯纷与阿片类镇痛药联合治疗癌性疼痛46例报导北京大学中国药物依赖性研究所 邓艳萍 徐国柱安徽医科大学第一附属医院 吴红阳 陈振东北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 戴 玲 胡维亨 朱步东 蔡 勇 聂 鋆北京军区总医院肿瘤科 张 侠 李红英 刘端祺第二军医大学上海长征医院肿瘤科 李 睿 王杰军广州市肿瘤医院 马 磊 邹青峰广州中山大学肿瘤医院 黄慧强南方医科大学珠江医院肿瘤科 张 健天津医科大学附属肿瘤医院 闫祝晨 王鋶敏 刘东颖 岳振松 谢广茹中国医学科学院附属肿瘤医院 罗 建浙江医科大学第二附属医院 黄建瑾(单位排名按开头字母排列摘要目的:评价凯纷在癌痛镇痛中对阿片类镇痛药用

2、量的节俭作用和安全性。方法:选癌症伴有中、重度疼痛的患者,入组一周前正在使用阿片类镇痛药,其疼痛已经得到一定程度缓解,但疼痛强度评分3。入组后每日联合使用50-100mg凯纷,同时减少原来阿片类镇痛药用量,治疗一周。疗效评价指标:疼痛强度变化;联合用药前后阿片类镇痛药用药剂量比较。安全性评价内容:联合用药前后不良反应发生率比较。结果:凯纷可以使原来使用阿片类镇痛药(吗啡、羟考酮等全日剂量降低30%左右。使原有的阿片类药物不良反应(恶心、呕吐和便秘等发生率从20%降到2%,差异有统计学意义(P=0.0054。提示:凯纷与阿片类药物联合镇痛,可以降低阿片类药物用药剂量并明显减少阿片类药物不良反应。

3、关键词凯纷(氟比洛芬酯注射液阿片类镇痛药癌症镇痛药物临床评价凯纷(氟比洛芬酯注射液是一种以脂微球为药物载体的非甾体类抗炎药(NSAIDs。药物进入体内靶向分布到手术切口及炎症部位,氟比洛芬酯从脂微球中释放出来,被酯酶水解生成氟比洛芬,通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用。广泛用于缓解手术后疼痛和癌痛。由于凯纷应用了脂微球技术,增强了非甾体类抗炎药的镇痛药效,降低了不良反应。可以用于中度疼痛1-4。健康受试者静脉注射凯纷5ml(50mg后5-10分钟血药浓度即达峰值,消除半衰期5.8h。其代谢产物无活性,尿中排泄率近100%。反复给药体内无药物蓄积,副作用发生率为1.7%,可以避免局部胃粘膜刺激等

4、不良反应的发生1,3。凯纷用于癌症疼痛,除了可以作为一阶梯药物单独使用外,还可以与阿片类药物联合应用。在不增加阿片类药物用量和不良反应的情况下,增加镇痛效果1,3。在用于癌症止痛和手术后镇痛时,凯纷和非甾体类抗炎药(NSAIDs可部分替代阿片类药物的作用,减少阿片类药物的副作用5-8。本研究目的是评价凯纷在癌痛镇痛中对阿片类镇痛药用量的节俭作用和安全性。研究方法采用多中心开放自身对照试验设计。入选标准:年龄18岁以上;男女不限;恶性肿瘤病理学诊断明确;疼痛强度为中、重度;入选前一周内正在使用吗啡等阿片类镇痛药;预计生存期在2个月以上的住院患者;预计入组一周内每天需要静脉输液(治疗的患者;非放疗

5、期或疼痛部位为非照射部位;接受化疗者,应选择在化疗间歇期,并由主管医生确认化疗后效应无止痛作用。排除标准:正在使用或本试验开始前1周内曾使用喹诺酮类抗生素(如诺氟沙星、依诺沙星等;阿司匹林类药物过敏;对本制剂成分(氟比洛芬酯有过敏;有过敏史的患者;骨转移患者,近4周内接受同位素内照射或/和接受双磷酸盐类药物治疗;呼吸抑制或障碍;严重心脏疾患;肝、肾功能明显异常(即指标高于正常值二倍以上;脑部疾病,判定能力异常;对阿片类药物过敏者;对阿片类药物耐受者;药物及/或酒精滥用;孕妇或哺乳期妇女。给药方法:入组前已知患者一周内正在使用吗啡等阿片类镇痛药。将正在服用的阿片类药物日剂量减少20-40%, 静

6、脉给与凯纷,一次缓慢静脉注射1支药物(50mg/5ml,注射时间在1分钟以上。每日注射1-2次,间隔8小时以上。第1-5日进行阿片类药物与凯纷联合用药的剂量调整,调整原则:凯纷的每日用量固定不变。调整阿片类药物的剂量,使疼痛缓解到2。第6-7日剂量维持,稳态观察2日。疗效判定指标:疼痛强度(Pain Intensity, PI,采用0-10数字疼痛强度分级法。联合用药后阿片类药物减少的剂量。安全性评价:不良事件的严重程度按轻、中、重度划分。不良事件与研究用药相关性按肯定有关、可能有关、肯定无关、可能无关、无法判定五级评定。其中以肯定有关和可能有关计不良反应发生率。研究结果1. 一般情况本次试验

7、共入选46例,脱落3例,剔除9例,参与疗效评价34例,参与安全性评价46例。脱落、剔除原因见表1。受试者年龄最小40岁,最大80岁,平均57.02±10.18岁。体重最小42公斤,最大80公斤,平均57.54±10.31公斤。男性18例,女性16例。体温、心率、呼吸、血压等基本情况详见表2。受试者疾病临床诊断全部为癌症,其中肺癌12例(35%,胃癌和乳腺癌各4例,胰腺癌和直肠癌各3例,肝癌、食管癌等各1例。详见表3-1。全部为疼痛患者,具体疼痛部位分类详见表3-2。2. 临床药效评价34例癌性疼痛受试者联合用药前分别使用羟考酮、吗啡和意施丁等镇痛,入组前疼痛强度平均5.4&

8、#177;1.9。引入凯纷后,上述镇痛药每日用量减少30%左右,而疼痛强度评分明显降低,至用药第7日PI为1.7±1.3,治疗前后疼痛强度变化差异有统计学意义(P<0.001。详见表5,表6。项目性别(M/F年龄(a体温(心率(次/分呼吸(次/分收缩压(mmHg舒张压(mmHg体重(kg例数3434343434343433表2癌症疼痛受试者一般情况分析最小值18/1640.7836.0070.0016.0090.0050.0042.00最大值18/1680.6837.50120.0022.00160.0096.0080.00中位数18/1653.9336.5084.0020.0

9、0120.0073.5060.00均数18/1657.0236.5185.0919.53122.1574.4757.54标准差18/1610.180.318.451.4417.259.9910.31病例号39 47 71 38 52 74 82 83 107 108 109 110表1 脱落和剔除病例原因脱落和剔除研究原因脱落:患者用药2天,因缺乏疗效脱落脱落:患者用药5天,因缺乏疗效脱落脱落:患者用药6天,因不良事件脱落剔除:患者用药2天剔除:患者用药4天剔除:患者用药5天剔除:患者用药3天剔除:病例记录不合格,患者疼痛程度不稳定剔除:患者用药5天剔除:患者用药5天剔除:患者用药5天剔除:患

10、者用药5天疾病分类原发性不明骨转移癌肺癌肝癌鼻咽癌胃癌乳腺癌壶腹部癌前列腺肉瘤直肠癌胰腺癌食管癌kaposi's肉瘤卵巢癌表3-1癌症疼痛受试者疾病分类例数11211441133111百分比2.9435.292.942.9411.7611.762.942.948.828.822.942.942.94药物名称羟考酮吗啡意施丁表4入组前一周内使用镇痛药的情况例数7252全日用药剂量最小值(mg20.0010.0050.00全日用药剂量最大值(mg120.00120.00100.00全日用药剂量中位数(mg50.0080.0075.00全日用药剂量均数(mg61.4369.8075.00全日

11、用药剂量标准差33.8829.2435.36原来使用镇痛药时联合使用凯纷期间表5 34例癌痛受试者原来使用镇痛药时和联合使用凯纷后疼痛强度变化情况6.6±1.65.7±2.05.3±2.44.9±2.35.0±2.13.1±2.23.3±2.12.9±1.72.7±1.92.1±1.72.1±1.71.6±1.31.7±1.41.6±1.31.7±1.4治疗时间*重复测量资料混合效应线性模型疼痛强度全组(n= 34第1日第2日第3日第4日第5日第

12、6日第7日8:0020:008:0020:008:0020:008:0020:008:0020:008:0020:008:0020:005.4±1.94.0±1.93.4±2.03.2±2.03.2±1.92.5±1.52.4±1.52.4±1.42.2±1.62.1±1.52.0±1.51.9±1.31.8±1.31.9±1.31.7±1.3时间效应F=15.69P =<.0001羟考酮组(n= 7时间效应F=6.06P =<.00

13、01疼痛强度时间效应F=15.07P =<.0001意施丁组(n=2 4.0±1.43.5±0.72.5±0.72.5±0.72.5±0.72.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.01.5±0.72.0±0.02.0±0.0时间效应F=3.65 P =0.0106吗啡组(n=25 5.2±1.93.5±1.82.9±1.72.8±1.72.7&#

14、177;1.72.4±1.42.2±1.32.2±1.32.1±1.52.1±1.52.0±1.52.0±1.31.9±1.32.0±1.41.7±1.4组内比较*项目骨关节四肢四肢和胸背部四肢和腰部四肢和腰部和其他部位颈部颈部和其他部位胸背部胸背部和腰部胸背部和其他部位腰部腰部和其他部位其他表3-2癌症患者的疼痛部位情况分析例数12111111031534百分比2.945.882.942.942.942.942.9429.418.822.9414.718.8211.76表6 34例癌痛受试者原

15、来使用镇痛药时和联合使用凯纷后全日用药剂量情况凯纷羟考酮n34343434343434n 77777677X±SD(mg 61.4±33.955.7±28.851.4±35.841.4±36.338.6±31.343.3±31.438.6±31.338.6±31.3吗啡n 2525242424232423X±SD(mg 69.8±29.263.4±29.061.9±27.958.3±28.156.5±28.255.4±28.452.7&

16、#177;30.054.6±29.2意施丁n 22222111X±SD(片75.0±35.450.0±0.050.0±0.050.0±0.050.0±0.050.050.050.0X±SD(mg-76.5±25.377.9±25.277.9±25.277.9±25.277.9±25.277.9±25.277.9±25.2治疗时间原来使用镇痛药时联合使用凯纷期间第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日表7 46例癌性疼痛受试者原来使用镇痛药期间和

17、联合使用凯纷后不良事件及不良反应发生情况原来使用的镇痛药期间例次11100人数11100发生率(%23.9121.740联合使用凯纷后例次311人数311发生率(%6.522.172.17项目所有不良事件与药物相关的不良反应导致病例脱落的不良事件P 值*(统计量0.0202(X 2=5.39190.0054(X 2=7.7328表8 46例癌性疼痛受试者原来使用镇痛药期间和联合使用凯纷后不良反应临床表现原来使用的镇痛药期间例数n 项目程度n轻度1中度1421重度1联合使用凯纷后程度n轻度中度1重度2431恶心呕吐肝功异常便秘多汗腹胀例数n1结论本项研究是针对正在使用阿片类镇痛药的癌性疼痛患者,

18、引入凯纷静脉滴注,降低阿片类药物剂量,力图达到与单独使用阿片类镇痛药时的镇痛效果,试图降低原有的不良反应发生率。由于本次总结例数较少,仅有如下印象:3. 安全性评价46例受试者原来使用镇痛药期间与药物相关的不良反应10例次,发生率21.74%,主要临床表现为恶心、呕吐和便秘。联合使用凯纷减少原阿片类药物用量后不良反应1例次,发生率2.17%,原有的恶心、呕吐和便秘消失。用药前后比较差异有统计学意义(P=0.0054。见表7,表8。凯纷·肿瘤二 1.对于中、 重度癌性疼痛患者， 每日静脉滴注50-100mg 的凯纷， 可以将正在使用的阿片类镇痛药 全日剂量降低 30左右， 能够达到单独使用阿片类镇痛药的镇痛药效。 2.由于阿片类镇痛药剂量的减少， 致使原有的阿片类药物常见的不良反应如恶心、 呕吐、 便秘等 发生率明显降低。 本组研究将不良反应从20降到2。 参考文献 1. Ohmukai O.Lipo-NSAID preparation