教学插件8：微分方程模型：药物在体内的分布与扩散模型

1、§5.3 药物在体内的分布与排除一、问题(背景药物进入机体随血液输送到各器官中,不断被吸收、分布、代谢,最终排出。血药浓度:药物在血液中的浓度,称为血药浓度,即:每单位体积中药物含量(mg 或 微克 。例如:毫克 /毫升血药浓度随时间和空间(机体各部分而变化。血药浓度影响药物疗效:血药浓度低:达不到治疗效果;血药浓度高:引起药物中毒,或副作用,或造成浪费。因此, 要研究药物在体内分布、 吸收和排除的动态过程, 及这些过程与药理反应间的定 量关系,对剂量配置、处方设计(药元素 、新药限制等,药理学及临床医学都是有重要 的指导意义和应用价值,这些问题的研究,即:药物动力学。即研究:给药方

2、案与血药浓度扩散之间的关系:药物随时间的变化关系。二、分析简化:将一个机体分为若干个房室, 假定每个房屋内药物呈均匀分布:即血药浓度是常数, 不 同房室之间,按一定规律进行药物转移。一个机体要分为几个房室要依据:不同药物的吸收、分布、 排除具体情况确定; 所 要求的精确度而决定。例如:二室模型将机体分为:血液丰富的中心室, (如:心、肺、肝、 肾等和血液贫乏的周边态(如肌肉组织等 。以上简化 的研究结果:在一定条件下, 由临床试验证明是正确的, 并被药理学和医学 所接受。三:假定:以二室模型为例,研究结果可推广到多室模型。1.机体分为中心室(类和周边室(类 ,并假定两个室的容积(即血液容剂 /

3、或 药物分布的容积在过程中不变。在每个房屋内血液浓度均匀分布,即为常数。2.药物在一室向另一室的转移速度及向体外的排除速率与该室的血药浓度成正比:即:血药浓度大,则转移速度和排除速度快,血药浓度小,则转移速度和排除速度慢。12 3.只有中心室与体外有药物交换,即从体外进入中心室,又从中心室排出体外,与药 0(f 四、量化111(, (, C t x t V 表示第室血药浓度、药量、容积;222(, (, C t x t V 表示第室血药浓度、药量、容积,12k ,药物由室转移到室的转移速度系数21k ,药物由室转移到室的转移速度系数13k ,药物由室转移到体外的排除速度系数0( f t :给药

4、速度0D :给药剂量 (0t =时的初始值以上一级速度系数 ij k 为常数时的房室模型,称乳突状模型。五、建模:药量:12(, ( x t x t 满足的微分方程为:112113121202121212( ( ( ( ( ( (x t k x t k x t k x t f t x t k x t k x t =-+=-又 ( ( 1,2, i i i x t V c t i = 代入上式,得:2112131212011121212122( ( ( ( ( /( ( (V C t k k C t k C t f t V V V C t k C t k C t V =-+=-此为一阶带系数线性

5、非齐次常微分方程组:其对应齐次方程。通解为:3 111222( ( t t t t C t A e B e C t A e B e-=+=+ 其中 , 由方程组:1221132113k k k k k +=+-=确定。 为求出非齐方程(*的通解:需依非齐次项 0( f t 和初始条件来决定,为此需考虑:以下几种不同的给药方式:七、模型求解与解的分析:1.快速静脉注射:(静脉注射2.恒速静脉滴注; (吊针3.口服或肌肉注射; (肌肉注射1.快速静脉注射:即:在 0t =时,将剂量 0D 的药物输入中心室,于是有:0121( 0, (0, (00D f t C C V =于是(*为齐次方程,其解为

6、:101222( ( ( ttt t C t Ae Be D k C t e e V -=+=-其中:02102111(, ( (D k D k A B V V -=-, 由 1221132113k k k k k +=+= 确定。分析:当 t 时, 12( 0(0C t C t 2.快速静脉滴注:当静脉滴注的速度为 0k 时, 0( f t 和初始条件为:4 则: 00120211213121211121212122( , (00, (00( ( ( ( ( ( ( ( f t k c c f t V c t k k c t k c t V V V C t k c t k C t V =-+

7、=- 其特解:011113113022221132111211213112132121212212 ( ( , (0(00 ( ( , t t t t k C t A e B e k V k k C t A e B e k k V A B C C V k k V k k A A B B k V k V -=+=+=+-+-=由初始条件 确定 由上式:12(, ( C t C t 的表达式可知:当 t 时,则血药浓度 12(, ( C t C t 将趋于第 3项;实际上不可能 t ,当 t T =时停止滴注,则 12(, ( C t C t 在 t T >时将按指数整 体衰减并趋于 03.

8、口服或肌肉注射:相当于在药物进入中心室之前, 先有一个将药物吸收入血液的过程, 因而可简化为有一 个吸收室:0( x t :为吸收室的药量(t 时刻01k :为药物由吸收室进入中心室的转移速率系数。于是有:(给药方式剂量给药速率:0010( ( f t k x t =0D :为 0t =时给药量,即 0(0D x =于是, 0( x t 满足:5 0001000( ( ( (0x t f t k x t x D =-=-= 有 0100( k t x t D e -=故有:给药速度为:010010001( ( k t f t k x t D k e -=于是,药物由中心室向周边室传送的血药浓度

9、由方程组(*可确定:0211213121211121212122( ( ( ( ( ( ( ( f t V C t k k C t k C t V V V C t k C t k C t V =-+=- (* 其初始条件:12(0(00C C =,且010001( k t f t D k e -=由上述非齐次方程组的通解可得:011( k t t t C t Ae Be Ee -=+其中: , 由方程 1221132113k k k k k +=+= 01, k A , B , E 由初始条件 12(0(00C C =确定模型校正及讨论:Remark :参数确定问题:由前面讨论要计算血药浓度,

10、 12(, ( C t C t 的变化规律,需要已知参数: 01122113, , , k k k k (血药转移速度系数12, V V (房室容积0D ,(给药量等 然而在实际应用中正好相反:即通过对 ( i G t 的测量确定药理学和临床医学最重要的参数，如：转移速度系数： k01 , k12 , k21 , k13 ，特别是排除速度系数， k13 的解。此即是：微分 方程问题的反解：即参数讨论问题。 æ k ij ö ç ÷ 确定正解 由 ç vi ÷ Ci (t çD ÷ è 0ø 反

11、解 下面以快速静脉注射给药方式下的参数估计解： 模型参数估计解： 快速静脉注射给药方式方程中： ì(给药速度非齐次项 f 0 (t = 0 ï D ï C1 (0 = 0 ; D0为给药量 í中心室 血药浓度 V1 ï ï C2 (0 = 0 î 方程的解为： ì D0 (k21 - a -a t -bt ïC1 (t = Ae + Be , A = V1 ( b - a ï ï D ( b - k21 ìa + b = k12 + k21 + k13 B= 0 í

12、 í V1 ( b - a îab = k21k13 ï ï D0 k12 C2 (t = ( e -a t - e - b t ï V ( b - a î 2 问题是：先注射给药量 D0 ，由中心室取样血药浓度： C1 (ti 来确定 kij ，可分以下步 骤来完成： （i）由 D0 , C1 (ti 确定出 A, B, a , b （由 C1 (t 表达式确定） （ii）再确定 kij （由 í 1 确定 a , b ; A, B ， 由 C1 (t = Ae 不妨令 -at ìa + b = k12 + k2

13、1 + k13 îab = k21k13 确定） + Be- b t 可知： a ¹ b ，于是 a < b ，于是当 t 充分大时有 C1 (t 的近似式： （当 t > T 时） C1 (t » Ae-a t (t C1 (t = Ae-a t + C 1 l nC 1t( = lA n -a t 或者，即： 于是可用取样数据：ti 和 C1 (ti ， 通过最小二乘法来确定未知变量 ln A 和 a ， 从而得到： 6 A 和a 上面由最小二乘法可算出 A, a ，因而在理论上可计算出 C1 (t ，近似 (t = Ae-at 理论上计算出的 C

14、 (t 的近似值 （即在 t ® T 时略去 C (t 之后的近似 C 1 1 1 (t 就 不 能 略 去 ， 因 此 在 t < T 时 应 有 值，但在 t <T （充分大的 T ）时， C (t 不可略去。 (t ，即：实际数据应有： （在 t < T 时， C ） C1 (t = Ae-at + C 1 1 (t C1 (t = Ae-at + C 1 (t 由 C (t = Ae-at + Be- b t 可知： C (t = Be-bt 而略去的误差部分 C 1 1 1 (t = C (t - Ae-at 因而有： C 1 1 即： 故有： 故有： (

15、t = C (t - Ae-at = Be-bt C 1 1 (t = C (t - Ae-ati = Be-bti C 1 i 1 i ( l nC t i = ln B-b t Û 1 ati lC n i t - ( -A e = B - ln i Bt (t ，再由最小二乘法可计算出 b 和 ln B 及 B 而可由一系列的 ti 和 C 1 i 最后得系数模型 C1 (t = Ae-at + Be- b t ， 其中， A, B, a , b 为已知数 2 再来确定血药转移速度系数： kij = k12 , k21 , k13 ， ì C1 (t = Ae -a

16、t + Be - b t ï Q í D0 -a t -bt ïC2 (t = V ( b - a (e - e î 2 当 t ® 0 时， A, B, a , b 均已知。 C1 (t ® 0 C2 (t ® 0 血药浓度 ® 0 即进入中心室的药物全部被排除 故有： D0 = ò k13V1C1 (t dt = k13V1 ò C1 (t dt 0 0 ¥ ¥ 而 C1 (t 由 1 可知为已知： C1 (t = Ae -at + Be- b t 7 D0 = k13V

17、1 ´ ò C1 (t dt 0 ¥ = k13V1 ò ( Ae -a t + Be - b t dt 0 ¥ A B = k13V1 e -a t d (-a t + e - b t d (- b t ò ò -a 0 -b 0 = k13V1 = k13V1 A -a t t = ¥ B - b t t = ¥ e + e t = 0 -b t=0 -a A ¥ ¥ a + æ b A+aB ö = k13V1 ç ÷ b è ab ø B 其中 k13 = D0 ab V1 ( b A + ab D0 , V1, a