康芝药业主业或遭遇危机 尼美舒利致20例肝损害

1、康芝药业主业或遭遇危机 尼美舒利致20例肝损害近期央视新闻直播间关于尼美舒利儿童用药不良反应的预警，将国内最大尼美舒利制剂生产厂家康芝药业(300086.SZ)再次推向风口浪尖。据本报记者多方调查了解到，尽管国家药品不良反应监测中心网站无详细的不良反应信息查询，但国内已经有超过20篇专门汇报尼美舒利不良反应病例的医学学术论文，公开发表在14家权威学术期刊上，包括国家药品不良反应监测中心主办的中国药物警戒杂志在内。涉及病例20余人，其中就有儿童因为服用康芝药业主导产品瑞芝清，一例发生多脏器功能损伤，一例引起严重肝损害而死亡。近年来，部分地方媒体也时有儿童因服用尼美舒利导致肝中毒及重症肌无力的报道

2、。而部分业界人士则将尼美舒利称为儿童退烧药中的“三聚氰胺”。深圳一券商医药行业研究员对此指出，倘若尼美舒利引发的不良反应进一步引发社会的广泛关注，康芝药业等尼美舒利生产上市公司将面临较大的经营风险。实际上，早在上市初，兴业证券等券商就在报告中提示康芝药业主导产品尼美舒利潜在的安全性风险。央视预警据央视报道，2010年11月26日，在有国家食品药品监督管理局有关领导参加的北京儿童用药安全国际论坛上，来自美国和英国的儿童专家，以及全国近百位儿科学者、教授一致提醒各位家长，在儿童发热用药的选择上需慎用尼美舒利。除央视外，光明日报、科技日报、健康报、参考信息、人民网等权威媒体相继播发了该次会议，并对尼

3、美舒利，阿司匹林，安乃近等儿童退热药物存在较大安全隐患进行了全面报道，其中特别针对尼美舒利近年来众多不良反应事件给予了警示。报道引用药品不良反应监测中心报告指，尼美舒利在用于儿童镇痛发热的治疗上已出现数千例不良反应事件，甚至有数起死亡病例。上述报道引发了业内对儿童用药最大生产企业康芝药业所产瑞芝清用药安全及经营风险的担忧。康芝药业此前一直逆势上涨的股价也因此见顶回落，持续走低。然而，这一次康芝药业选择了沉默。2010年4、5月份，康芝药业上市前后，关于瑞芝清副作用过大的质疑甚嚣尘上，有媒体直指康芝药业以国外淘汰药毒害农村儿童。舆论强压下的康芝药业于4月10日在其网站发布声明称，海南省药品不良反

4、应监测中心对其特别向监管部门提出的对瑞芝清药品安全性问题再次进行查询的申请做出了批复文件。在这份批复文件里，有关“尼美舒利”是这样写的：“经检索国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应信息通报(2001年11月-2010年3月)，没有尼美舒利、对乙酰氨基酚、布洛芬三类药品相关不良反应的信息通报”。7月，康芝药业重发声明再次强调，“经检索，近十年来在我国没有尼美舒利相关不良反应的信息通报。”由于公告中提及海南省药品不良反应监测中心以及国家药品不良反应监测中心等政府主管机构，康芝药业成功化解了瑞芝清毒副作用的质疑危机。不过，人们的疑虑并未完全消除，康芝药业在上市当天即跌破发行价，开创业板破发先河

5、。时过境迁，此次央视预警，康芝药业已无上市高压，沉默应对颇显从容。记者致电康芝药业，其董秘办人士仍坚称，目前没有接到任何官方不良信息反馈。并指一直与海南药品不良反应监测中心有联系，均未获相关信息反馈。对于央视等主流媒体的预警，该人士稍显迟疑道“这是药品的副作用”，轻飘飘一句带过。尼美舒利致国内20例肝损害那么，尼美舒利的副作用究竟如何？国内是否临床应用不良反应情况怎样？是否真如康芝药业所言没有记录？记者登录国家药品不良反应监测中心网站，简单搜索“尼美舒利”或“瑞芝清”，前者只有四条国外相关机构的评估通报，并无国内不良反应记录；后者则全无信息。记者再次查找该网站，最终在该中心主办的杂志中国药物警

6、戒网页上搜索到两篇文章。一篇题为尼美舒利胶囊致全身性水肿1例，作者是东南大学附属蚌埠市第三人民医院药事办程军等3人；另一篇为尼美舒利颗粒致水肿7例，作者山东省淄博市中心医院药剂科司继刚等2人，均发表于中国药物警戒杂志，分别为2010年第12期和第7期。然而，中国药物警戒网页上只有两文的标题及作者，详细内容显示并未上传。不良反应监测中心网站上没有不良反应的记录，而其下属的杂志中却有不良反应病例的论文发表，颇令人起疑。不过，顺着这条线索，记者检索了专业期刊论文情况，结果甚为沉重！在不到一个小时的网络搜索中，记者找到了16篇发布在医学专业期刊上的专业论文，反应的均为国内尼美舒利导致肝脏损害、衰竭，多

7、脏器功能损伤，死亡等病例。这其中，国内报道的第1例与应用尼美舒利有关的肝脏损害病例，由第一军医大学珠江医院关英、徐峰于2001年发现并报道在药物不良反应杂志2002年第2期。题为洛美沙星、尼美舒利和三七总苷合用引起肝脏损害的文章指，2001年2月8日一22岁女患者，因左手指多处粉碎性骨折服用洛美沙星、尼美舒利和三七总苷三种药物后即出现皮疹，随后发现肝功能异常，因此“我们认为本例肝炎应属于与洛美沙星、尼美舒利和三七总苷合用后诱发乙型肝炎再活动有关”。作为国内药物不良反应的权威期刊，该杂志于2006年至2009年还刊登过5篇尼美舒利不良反应病例的论文。分别为：2006年第8卷第3期贵港市中西医结合

8、骨科医院蒋春晖等2人的尼美舒利致肝炎；2007年4月第9卷第2期第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心王临旭等3人的尼美舒利致儿童急性重型肝炎死亡，提及2006年11月14日1名患类风湿病的9岁男孩服用尼美舒利治疗77天后，出现虚弱、恶心和黄疸，“考虑为药物性肝炎合并急性肝衰竭”，经抢救无效最终死亡。该文提示“应高度警惕尼美舒利肝毒性问题”；2007年12月第9卷第6期，北京地坛医院孙凤霞撰文尼美舒利引致的肝脏损害及其临床安全使用披露，截至2007年8月，通过PubMed及CNKI可检索到尼美舒利相关的肝损害临床报告15篇，共22例。其中，中国在2004年有2例，2006年1例，年龄最小的为2

9、4岁。1例中国患者服药仅1天引起肝损害； 2008年4月第10卷第2期首都医科大学宣武医院急诊科王长远等4人尼美舒利导致多脏器功能不全综合征死亡一文指，2007年3月21日1名66岁男性患者因腰痛病口服尼美舒利，服药7天后出现黄疸等，之后逐渐出现呼吸困难，少尿、肝肾功能衰竭，“考虑为尼美舒利导致多脏器功能不全综合征，经治疗无效，入院第4天死亡”；2009年6月第11卷第3期首都医科大学附属北京友谊医院药剂科程晟披露尼美舒利致肝损害合并腹水，2008年4月20日1例55岁女性因腰椎间盘突出症单独口服尼美舒利，后出现肝功能异常，B超发现腹水。以可疑药物性肝损害入院，诊断为药物性肝损害，腹水伴腹腔感

10、染。此外，蚌埠医学院附属医院药剂科朱锦秀等5人在中国医药(15.38,0.00,0.00%)导报2008年12月第5卷第36期发文尼美舒利口服制剂国内文献不良反应分析强调，通过文献检索系统收集的1998-2008年11年来国内各类医学期刊上公开发表的报道，共检出国内尼美舒利口服制剂不良反应的文献19篇，分布于药物不良反应杂志、医药导报、药物警戒、中国新药杂志等14种期刊，其中，药物不良反应杂志4例、药物流行病学杂志、医药导报各2例，其他杂志各报道1例。统计分析结果表明，20例不良反应中男性患者7例，年龄4-67岁，女性患者13例，年龄7-71岁；10岁以下3例，占15%，其中1例出现急性重型肝

11、损伤致死。而20例中只有3例存在联合医药情况。该文指出，妇女、儿童和老人易于发生不良反应，主要为肝、肾功能的损害，并导致2病例死亡，建议儿童、老年人慎用该药。瑞芝清已致多起严重不良反应综合上述病例，可以发现尼美舒利的不良反应主要发生在风湿、腰腿痛等成年人疾病上，似乎与康芝药业瑞芝清等儿童用药关联不大。然而，进一步检索记者发现，因发热吃瑞芝清而引发儿童不良反应的论文也不少，其中还涉及致死病例。延边大学医学院病理学教研部韩松瑛等6人在临床与实验病理学杂志2008年第24卷第4期发文尼美舒利引起严重肝损伤致死尸检1例指出，2007年11月25日，一9岁女患儿因发热服用在自家楼下药店购买的瑞芝清尼美舒

12、利颗粒剂和氨酚伪麻黄片(1I)两种药物，此后按两者说明书剂量各连续服用3天。26日下午患者有呕吐现象，27日可见面部和四肢等皮肤出现瘀点和瘀斑，并有血尿。28日凌晨病情加重，皮肤瘀点和瘀斑逐渐增多等，遂入我院儿科进行治疗。人院时患儿神志不清，医院诊断为急性肝坏死致多脏器功能衰竭，最终因抢救无效于28日下午4时左右死亡。文章强调，分析本例引起急性肝坏死的原因，患儿同时服用了另一种对肝、肾脏器有一定损害作用的药物氨酚伪麻黄片(II)，因而加重了尼美舒利药物对于肝脏的损害作用。2010年6月第8卷第3期白求恩军医学院学报上，石家庄解放军260医院儿科王红艳等4人再次披露尼美舒利导致新生儿多脏器功能损

13、伤1例，指一仅4日患儿因发烧口服瑞芝清(尼美舒利颗粒剂30mg)2次，体温不降等。次日，患儿黄疸，进行性颜面及全身水肿，尿布有血色等，诊断为多脏器功能损伤。陕西医学杂志2009年第10期则有陕西中医学院第二附属医院新生儿科何平等5人尼美舒利致新生儿肾脏不良反应5例分析一文指，2006-2008年该院收治尼美舒利致新生儿肾脏不良反应5例，其中男2例，女3例，日龄最小9d，最大25d，平均日龄16d，5例患儿于发热后服用尼美舒利颗粒后出现肾脏不良反应，急性肾衰1例，急性肾功能不全4例。另有一位医生向记者透露不久前遇到的病例，一个四个多月的婴儿，因上呼吸道感染发热，在当地村卫生室使用了解热镇痛药“尼

14、美舒利颗粒”，次日住院治疗，住院第三天，婴儿突发全身皮肤严重黄染，转市医院治疗，诊断为“急性肝功能衰竭；黄疸待查”，两天后又转省儿童医院治疗，再两天后治疗无效死亡。早前，也曾有媒体披露，辽宁的孙超其4岁女儿在辽宁省中医院被确诊为重症肌无力，疑与吃过的退烧药尼美舒利有关。广东卫视日前也报道广东一名患儿因发烧服用当地医院开的尼美舒利后，出现肝中毒，目前已经转至广州求医。而在该患儿服用的尼美舒利说明书中，不良反应标明了“该药有致肝损害风险，但国内尚无相关案例报道”。诸多的专业论文以及地方媒体都已经证实尼美舒利的国内不良反应病例，实际上，在央视预警后，山西省药品不良反应监测中心相关人士也向当地媒体证实

15、，从2004年至今，该中心共接到解热镇痛类药物的不良反应报告多达3300多例，多起不良反应案例涉及儿童。其中，被重点关注的儿童退热药尼美舒利发生了86例，剂型主要为片剂和颗粒剂。但记者没能在国家药品不良反应监测中心网站上找到类似的信息，也没能发现相关的报告。而该中心的电话也一直无人接听。康芝药业主业堪忧很显然，如果上述论文提到的不良反应、甚至致死病例引起全社会的关注，以瑞芝清尼美舒利颗粒剂为主业的康芝药业将受到较大冲击。报告显示，瑞芝清2007年、2008年、2009年的销售毛利润占康芝药业同期销售毛利润的比例分别为72.89%、84.67%和89.54%。康芝药业在招股申明书中说道，“瑞芝清的出产及销售状态基本决定了公司的收益和盈利程度”。而2010年下半年康芝药业成功扩产以后，其颗粒剂的产能已经由此前的每年3亿袋增长到18亿袋，产能扩充6倍，目前新增产能已经实现规模生产。康芝药业董秘办人士告诉记者，冬季是公司瑞芝清销售的旺季，公司3季度的销售要好于上半年，而4季度的情况又比3季度更好。公司目前以销定产，基本无库存。显而易见