制药企业生产工艺

1、制药企业生产工艺我公司的产品为2-脱氧-2,2-二氟-D赤型-呋喃核糖-1-酮 糖-3,5双苯甲酸酯、（S）-3-甲基-1-2-（1-哌啶基）苯基丁基-1- 胺-N-乙酰-L-谷氨酸盐、4-2-（2-氨基-4-氧-4,7-二氢-1H-吡咯 并2,3-d嘧啶-5-基）乙基苯甲酸、N- （2-甲基-5-硝基苯基） -4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺、4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲 酸二盐酸盐、2-甲基-4-氨基-10H噻吩并2,3-b1,5苯二杂氮 卓盐酸盐、（S）-（-）-N,N-二甲基-3-羟基-3-（ 2-噻吩基）丙 氨、7-羟基-3,4-二氢-2（ 1H）-喹啉酮、6吨1- （ 2,3

2、-二氯苯 基）哌嗪盐酸盐。，具体工艺流程及生产场所如下。一、2-脱氧-2,2-二氟-D赤型-呋喃核糖-1-酮糖-3,5双苯 甲酸酯生产工艺简述1、工艺简述缩合反应向缩合釜中加入定量的丙酮、氯化锌和D-甘露醇，在25-30 C下搅拌反应5-6小时，反应结束后常压蒸馏浓缩至干。 在沉淀釜中加入定量的水、碳酸钾，搅拌后将上部浓缩液加 入其中，充分搅拌后析出白色浆状固体碳酸锌，过滤，滤饼 用二氯甲烷洗涤，洗涤液加入滤液中，静置分层，水层用二 氯甲烷萃取，合并有机层，加入定量的无水硫酸钠进行干燥， 之后常压蒸馏二氯甲烷回收套用。再向釜内加入定量的二氯 甲烷和正己烷进行重结晶，析晶液离心甩干，滤饼进入真空

3、 干燥箱60C真空干燥4小时，得到中间体I。氧化反应向氧化釜中加入定量的丙酮和中间体I,搅拌溶解后再 加入定量的高碘酸钠，控制反应温度在15-35 C左右，保温反应2小时。反应结束后用无水硫酸钠干燥，最后常压蒸馏 浓缩至干，回收溶剂丙酮。再将残留物转至精馏釜中，67-70 C 减压精馏得到中间体H。还原反应向还原釜中加入定量的中间体、二氟溴乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、锌粉和碘，搅拌后加热至回流反应 2-3小时。 反应结束后常压蒸馏回收四氢呋喃和乙醚，再加入定量的乙 醚和1mol/L的盐酸，搅拌后静置分层，有机层用无水硫酸钠 干燥，最后常压蒸馏回收溶剂乙醚，得到中间体川(a/b)。酯化反应I向酯化

4、釜中加入定量的中间体川(a/b)、二氯甲烷和苯甲酰氯，搅拌后控制温度在 30C左右反应2小时。反应结束后 反应液水洗，无水硫酸钠干燥，最后常压蒸馏回收溶剂二氯 甲烷，得到中间体W (a/b)。环合反应向环合釜中加入定量的乙腈，启动搅拌，加入定量的水、催化剂三氟乙酸和中间体W (a/b)，回流反应4.5小时，反应结束后常压蒸馏浓缩至干，得到中间体V(a/b)。酯化反应口向酯化釜中加入定量的中间体V(a/b)和乙酸乙酯，搅拌后升温至60 C左右，然后再加入定量的苯甲酰氯，保温反应2小时，反应结束后常压蒸馏浓缩至干，残留物转移至重结 晶釜，加入定量的二氯甲烷和正己烷，回流溶解后开冷冻降 低温度至5-

5、15 C,搅拌析晶1小时，过滤后滤饼用二氯甲烷 和正己烷的溶液洗涤，最后转移至真空干燥箱，真空干燥6小时，得到产品2-脱氧-2,2-二氟-D赤型-呋喃核糖-1-酮糖-3,5 双苯甲酸酯。2、工艺流程图Gi-i丙酮 j iriri|丙酮回用99%丙酮一|99%氯化锌 一 99%D-甘露醇:常压蒸馏Gl-2丙酮冷1 凝99%二氯甲烷Gui-i二氯甲烷固相99%碳酸钾（二氯甲烷回用液 相 Gu1-2 -二氯甲烷 , jjariwie MniiBMHiBirHmmMimiriMiGU1-4二氯甲烷*> >_i(g_«!n(i illi丿 ! ii-iiiaHi Evi i rrm

6、ri i mi I Fen、 Sl-2废干燥剂静置分层Gui-3二氯甲烷二氯甲烷回用99%二氯甲烷*萃取,-ai !iliiiri !iivhvi* W1-1废水99%硫酸钠常压蒸馏Gl-3二氯甲烷f ：冷凝二氯甲烷回用g1-4二氯甲烷、正己烷T t重结晶 二氯甲烷回用、正己烷回用99%二氯甲烷GU1-5 -二氯甲烷、正己烷rZ离丿*常压蒸馏 G1-5二氯甲烷、正己烷f冷凝Sl-3废渣干式真空泵4 Gl-6二氯甲烷、正己烷图2-1项目生产工艺流程及产污环节图A99%丙酮|X氧 化99%高碘酸钠1 T99%硫酸钠片 干燥 废干燥剂Gw丙酮 raM'i raps MH r常压蒸馏f 冷凝L

7、减压精馏 §5废渣|Gl-9四氢呋喃、乙醚99%二氟溴乙酸乙酯-|99%四氢呋喃99%乙醚f99%锌99% 碘-还原 卜四氢呋喃回用、乙醚回用G1-10四氢呋喃、乙醚常压蒸馏*冷凝L,99%乙醚1mol/L盐酸GU1-7乙醚、氯化氢、氢气T一一jnni! iiBJ ii<iii in-'r«w> W1-2废水.illi»Biili imiiniwraiii!99%硫酸钠99%苯甲酰氯99%二氯甲烷99%硫酸钠99%乙腈一99%三氟乙酸水一I99%乙酸乙酯rr r I" 1 .；Gl-12氯化氢. rBavBa 酯化I 二氯甲烷回用洽;

8、匸二氯申烷、氯化氢rniiRFMi iraBi « BrcminrairH raanri » irBKiiraBB水洗-| Gui-io二氯甲烷 卄 j平n*r_干燥常压蒸馏常压蒸馏>.Wl-3 废水.144-1+Si-7废干燥剂Gi-13二氯甲烷f冷凝yji ¥! rrHmi iiwi II win rmi hi rHuviriii jh,Gi-15乙腈、三氟乙酸、丙酮、乙醇、水Gl-16氯化氢、乙酸乙酯I bi Itwjuriirrrmra酯化n Li-i废液乙酸乙酯回用99%苯甲酰氯G 1-17乙酸乙酯3、生产场所：车间一二、（S）-3-甲基-1-2-

9、（1-哌啶基）苯基丁基-1-胺-N-乙酰-L-谷氨酸盐生产工艺简述1、工艺简述格氏反应向反应釜中加入定量的 THF、镁屑和催化剂碘，然后加 入定量的异丁基溴，加热搅拌使反应引发。之后再加入定量 的甲苯，升温至40C左右，开始滴加异丁基溴，3小时滴加完毕，回流搅拌反应1小时。反应结束后将物料降温至 10 C 以下，然后滴加定量的邻氯苯甲醛和甲苯，滴加过程控制釜 内温度在10 C以下，搅拌反应4小时。之后向釜内加入定量 的水和30%盐酸，搅拌后静置分层。有机层用水洗涤后，无 水硫酸钠进行干燥，最后减压蒸除溶剂至干， 得到中间体I。氧化反应向氧化釜中加入定量的二氯甲烷和水，搅拌下加入中间 体I,冷冻

10、降温至10C。然后向氧化釜中滴加定量的 10%次 氯酸钠溶液，控制温度在 10-20 C, 4小时滴加完毕，力口完后 室温搅拌反应2小时。反应结束后向反应釜中加入定量的亚 硫酸氢钠，搅拌后静置分层，有机层用水洗涤后，无水硫酸 钠进行干燥，最后常压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，得到中间体Do取代反应向取代反应釜中加入定量的哌啶和中间体D,搅拌后回 流反应3小时，反应结束后减压蒸馏回收哌啶。然后向反应 釜中加入定量的水，搅拌，用二氯甲烷进行萃取，得到的有 机层水洗后用无水硫酸钠进行干燥，最后常压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，得到中间体川。肟化反应向肟化反应釜中加入定量的盐酸羟胺和中间体川，吸入 定量的吡啶和乙醇，

11、升温至回流，搅拌反应2小时。反应结束后冷却至室温，然后向反应釜中加入定量的水，搅拌后用 二氯甲烷进行萃取。有机层水洗后用无水硫酸钠进行干燥， 最后常压蒸馏回收溶剂二氯甲烷，得到中间体W。还原反应向还原釜中加入定量的中间体W和甲醇，搅拌后冷冻降 温至0C,然后向还原釜中缓慢加入定量的硼氢化钠，并控 制釜内温度在20 C以下，加完后保温反应1小时。之后向釜 中慢慢加入定量的 30%盐酸进行萃灭，调节 pH至1。再向 釜中加入定量的水，搅拌后慢慢加入定量的碳酸钾，并调节 pH至10。之后加入定量的乙酸乙酯进行萃取，水层蒸馏回 收甲醇，有机层水洗后用无水硫酸钠干燥，最后常压蒸馏回 收溶剂乙酸乙酯，得到

12、中间体V。成盐反应向成盐釜中加入定量的N-乙酰-L-谷氨酸、中间体V、丙酮和甲醇，搅拌升温回流反应1小时。反应结束后冷却至室温，搅拌析晶1小时，然后离心，离心母液蒸馏回收丙酮 和甲醇，离心所得固体用丙酮进行洗涤，最后进入真空干燥 箱，真空干燥10小时得到产品（S）-3-甲基-1-2-（1-哌啶基）苯基丁基胺-N-乙酰-L-谷氨酸盐2、工艺流程图99%THF -|99%镁99%碘99%异丁基溴99%甲苯: r* ! 11 ! ! 1 " i ' " ! I ： ; >>>>>G2-1THF、甲苯、H2配制 ¥J I（甲苯回用99

13、%邻氯苯甲醛：99%甲苯:水_I 1讨静置分层甲苯回用30%盐酸99%硫酸钠水99%二氯甲烷10%次氯酸钠溶液+ L 2-1废液I有机层*« I : I I3 GuziTHF、甲苯GU2-2甲苯减压蒸馏片!B 1氧化）11废水* S2-1废干燥剂rHBKIG2-2甲苯:'"111 4 I I I I S .11 冷凝甲苯回用二氯甲烷回用99%亚硫酸氢钠静置分层I w2-2废水99%哌啶取代减压蒸馏哌啶回用G2-5哌啶irmimnK-rmvrii冷 凝 丿99%二氯甲烷W.2-4 .废水.a r 1 ii ii：i1! Gu2-5 '氯甲烷*11!»

14、*« 1!-!曰”"申7'_t_JL萃取 二氯甲烷回用 2099%硫酸钠99%盐酸羟胺-99%吡啶 一j99%乙醇-99%二氯甲烷图2-2r" 11" r: "".GU2-6二氯甲烷、.+ 常压蒸馏t"G2-7吡啶、乙醇 mamhw'ib-1 水: L_| 萃 取L-99%硫酸钠 ir-vi mi<> W2-5废水* S2-3废干燥剂i I laan i bvibi ra rai vnm mG2-6二氯甲烷 jMuajnuaiaiiE|Mj uiuMiaiiaBr*!冷凝二氯甲烷回用 20* L2

15、-2废液j曹 Jl水洗巧W2-6废水GU2-8二氯甲烷J . S!-: GU2-9二氯甲烷j-t* S2-4废干燥剂men bji- iinxi jiauii j iuin »! nBBa ibmh ram-G2-8二氯甲烷*(S)-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基丁基-1-胺-N-乙酰-L-谷氨酸盐工艺及产污图B99%甲醇-|il还原Ji甲醇回用1i V1199%硼氢化钠rrnI ! ! f I、r_G2-10甲醇30%盐酸-1 ；"水| 钟 萃火中和 99%碳酸钾|99%乙酸乙酯1 I卩i£l-U -vrt 彳职rrJ ! 吊压蒸馏L.JL水99%硫酸钠水

16、洗-Will !IIF III! IllIIIII r、 gU2-11乙酸乙酯!k W2-8废水# will “ ri, wib” mi m、- S2-5废干燥剂3、生产场所：车间一三、4-2-（2-氨基-4-氧-4,7-二氢-1H-吡咯并2,3-d嘧啶-5-基）乙基苯甲酸生产工艺简述1、工艺简述缩合反应向反应釜中加入定量的DMAC、对碘苯甲酸甲酯、乙酸锂、氯化锂、3-丁烯-1-醇，搅拌升温至 70C反应12小时。反应结束后冷却至室温，加入定量的水和乙酸乙酯，搅拌后 静置分层，水层减压蒸馏回收 DMAC ,有机层水洗后无水硫 酸钠干燥，最后常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到中间体I。溴代反应向反应釜中

17、加入定量的 2mol/L的氢氧化钠溶液和丙二酸 亚异丙酯，冷却至 0C左右。在搅拌下滴加定量的溴，反应 1小时。反应结束后抽滤，滤饼转移至溶解釜中，然后加入 定量的乙醚，搅拌后溶解，有机相水洗后用无水硫酸钠干燥。 向干燥后的有机层中加入上部得到的中间体I,室温搅拌反 应10小时。反应结束后水洗，无水硫酸钠干燥，最后常压 蒸馏回收溶剂乙醚，得到中间体H。环合反应向环合釜中加入定量的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶、水和甲醇，搅拌后加入定量的中间体和无水乙酸钠，加热至45 C反应3小时。反应结束后冷却至室温，离心甩干溶剂后转入 真空干燥箱45 C干燥10小时，得到中间体川。水解中和反应向水解釜中加入定

18、量的水、中间体川和氢氧化钠，升温至45 C反应2小时。反应结束后物料转移至中和釜，冷冻降温至5 C,然后加入定量的 30%盐酸调节pH至4-5，控制温 度5-10 C搅拌反应1小时。反应结束后通过离心机过滤，滤 饼水洗后进入真空干燥箱，真空干燥12小时得到产品4-2-（2-氨基 4氧-4,7-二氢-1H-吡咯并2,3-d嘧啶-5-基）乙基苯甲酸。2、工艺流程图99%DMAC -q99%对碘苯甲酸甲酯99%乙酸锂99%氯化锂99%3-丁烯-1-醇 _G3-1DMAC、碘化氢d'mAC"回用、水回用":乙酸乙酯回用99%乙酸乙酯水f、j Gu3-i DMAC、I乙酸乙酯：IMP » MBHU MBHBJJ J 牛、tr静置分层!减压蒸馏占 ! ! ! "- !" L U G3-2DMAC、水、乙酸乙酯吐冷一凝DMAC回用水回用S3-1废渣W3-1废水 rv«wiinvsnivtstifile ii nxei i wemmirmirmihl 、Gu3-2 DMAC、乙酸乙酯水