药物设计学复习资料

1、名词解释1、合理药物设计：根据药物发现过程中根底研究所提醒的药物作用靶点，即受体，再参考 其源性配体或天然药物的化学构造特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分 子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点 3D构造直接设计活性配体。2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为根底，以微板形式作为实验工具 载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算 机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转 的技术体系。3、药物的体过程即 A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为吸收：药物从用

2、药部位进入体循环的过程。分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。代：药物在吸收过程或进入体循环后，在体酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生构造转变的过程，此过程也称为生物转化。排泄：药物或其代物排除体外的过程。4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为根底，根据疾病特异的功能、病症和机制， 发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的 先导物构造预测它们的吸收、分布、代、排泄和毒性 ADME/T，估计药物在体的释 放度和生物利用度，判断类药性6、基于构造的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物

3、设计为手段，其方法分为基于靶点的直 接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受 体进展调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药 效，到达发现活性分子的目地。7、定量构效关系：QSAR,研究的是一组化合物的生物与其构造特征之间的相互关系，构造特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和构造碎片指数表示，用数理统计的方法 进展数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维构造特征为根底，根据分子的能变化和分子间相互作用的能量变化，将一系列药物的理化参数和三维构造参数与药效拟合出定

4、量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进展构造的优化和改造。1、简述基于靶点构造的药物设计的根本流程。定义活性位点一产生配体分子一配体分子打分一合成及活性测定一先导物2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？软类似物；活化的软类似物；用控释源物设计天然软药；活性代物；无活性代物等类型。区别：先导物不一样，前药是以原药为先导物的， 软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代物；作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代失活。3、简述先导物发现的可能途径。 筛选途径：从众多的化合物中运用生物

5、筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高含筛选。合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维构造和识别过程以及与药物理化性质相关的体过程，进展有的放矢的药物设计。4、 药物作用的靶点的定义及理想的药物靶点特点是什么？靶点 ：也称靶标，指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的构造位点，这些生物大分子主要是蛋白质，有一些是核酸或其他物质。特点：药物作用于靶点对疾病治疗的有效性药物作用于靶点后引起的毒副反响小便于筛选药物靶点的成药性。5、 简述药效基团的虚拟筛选一般流程。小分子准备-产生构象-由活性分子生成药效基团的假设-优化

6、、修改药效基团的假设f生成药效团模型f数据库搜寻虚拟筛选6、 Lipinski 的类药五倍律是什么？什么情况下该方法不适合预测药物的类药性？ 相对分子质量V 5005X100；氢键供体数V 5个5X1；氢键受体数V 10个5X2；lgP<5假设使用ClgP或V 4.15假设使用 MlgP(5X1) 分子可旋转键数 RBW 8或分子中环的数目rings< 4化合物极性分子外表积PSAW 120A2当违反上述任意两个或多个规那么时，化合物出现口服生物利用度差或代分布差的可能性就很大大于百分之九十对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征的药物不适用1、理想的药物靶点应具有哪

7、些特点？ 1 药物作用于靶点对疾病治疗的有效性。 2 中靶后引起的毒副作用反响小。 3 便于筛选药物的靶点成药性2、骨架迁越及在药物设计中的应用？骨架迁越 ： 由苗头或先导化合物分子产生新构造的分子， 保存原有的生物活性， 通过构造骨架变换， 连接适宜的药效团， 产生新构造类型的药物， 骨架迁越涉及丰富的药物化学涵和技巧。应用 ：1将化合物转化成为类药分子改善药物动力学性质；刚 - 柔骨架的变换，改善药代性质；亲脂-极性骨架变换，改善溶解性和分配性；新的骨架假设参与同受体结合， 可改善与受体的亲和力； 骨架适中的策略如果过小的骨架如苯环缺乏有用信息；过于复杂的骨架带来本钱过高问题。 2 创制具

8、有自主知识产权的新药或IP 产品 -破专利， Me-too ， Me-better；3、前药设计应注意哪些原那么？ 1 在母体药物最适宜功能基处键合载体分子。 2 前药应无活性或活性较低，转运基团应无活性。 3 明确前药在体的活化机制。 4 转化为母体药物的速度应该是快速动力学过程，并降低母体药物的直接代，以保证母体药物在靶点有足够的浓度。 5 应容易合成与纯化，最好是一步反响，且载体廉价易得。4、药物设计分三个不同的筛选途径是 基于功能途径、基于病症途径、基于机制途径。5举例说明软药设计原理设计原理为：(1)以某种药物的无活性的代物作为先导物。(2)将这种代物进展构造修饰，以获得无活性代物的

9、构造类似物。(3)新的软类似物的构造设计应是经一步代就能产生原来无活性的代物，而不经过有毒中间体阶段。(4)对活化阶段的分子进展修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代速率和药动学行为。泼尼松龙等在体可发生17 位的羟乙酮基氧化成无活性羧基，它是设计软药的良好先导物。将泼尼松龙酸与氯代甲醇成酯得软药氯替泼诺，那么成为较少副作用的软药，用作滴眼剂，治疗炎性和过敏性眼疾患。 氯替泼诺吸收入血液循环后， 迅速代成预期无活性的代物， 自尿和胆汁排出。治疗指数与氢化可的松比提高 20 倍。6举例说明生物电子等原理。生物电子等排bio-isosterism：当分子或基团的外层电子相似、或电子密度有相

10、似的分布，分子的大小或形状相似，均可认为是生物电子等排体，它们的理化性质可能有较大的差异，但对同一受体发生相互作用，产生大致相似或相关的生物效应。双氢麦司昔摩和硫代麦司昔摩都是丫氨基丁酸的环状类似物。环中的 C= N局部是GABA 分子中C=O的生物电子等排体，环中的 S是环中。的等排体。两者在 GABA-A受体上都 有很强的冲动作用。神经递质丫-氨基丁酸具有降低血压，安神，促进脑部血流，增进脑活力，健肝利肾，改善更年期综合症等作用 .和胆汁排出。治疗指数与氢化可的松比提高 20 倍。7、 设计“ Me Too 药物主要有哪些策略和方法？现在所说的 me too 药物，通常是指基于已经发现的药

11、物的构造骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性、 生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。本神上是一类化学创新药，但与全新构造的新化学实体 new chemical entity, NCE相比，创新性略低。Me Too 药物的研究设计中，使用的主要技术手段多为生物电子等排原理。一般可以从以下几个方面进展Me Too 药物的设计。1 经常进展知识的追踪与更新， 关注新出现的突破性新药，运用生物电子等排等理论，对新出现的化合物进展构造修饰和改造，希望以此能找到作用机制形同、相似甚至 相反的新化学实体，用于疾病的治疗。2 在追踪新药的过程中，如发现尚无专利保护的 NCE ，要尽快进展构造改造

12、和修饰， 假设能找到活性更优的化合物，要尽快申请专利，形成自己的知识产权保护。3 对已有专利保护的新药，要对专利进展深入调研，研究专利保护的围，在不侵犯别人专利的情况下进展专利边缘的创新。我们可以从以下几个方面进展专利边缘的创新:(1) 有意识的对化合物的局部化学构造进展改造，以改变药物的脂水分配系数、 酸碱性、 体代转化的方向及延长作用时间等；(2) 引入杂原子，甚至是稀有元素，以改变化合物的元素组成；(3) 对同一领域的多个专利同时进展研究和调研，分析总构造效关系，通过拼合原理，运用药物化学和化学合成知识，将两局部或两局部以上的活性构象融合在一个新的化合物中；(4) 重视手性药物的开发与研

13、究，可以吧以前外消旋体供药的化合物进展拆分或进展手性立体合成，将异构体分开来研究，有可能会得到新的“ Me Too 药物。总之， Me Too 药物的设计，要求我们队专利进展深入的调研，撞我根本的专利法知识，运用药物化学、 药理学、 药物分析等药学知识， 对专利已保护的化合物进展充分的研究，以突破专利的保护，设计出构造新颖的 Me Too 药物。酶抑制剂. word.zl-酶抑制剂：限制酶催化底物的反响能力作用根底：通过限制酶催化底物的反响能力，使底物浓度增高或代产物浓度降低，到达改善病症的目的酶抑制剂具备三种特征：1、构造上与底物或者中间产物相似；2、必须能够到达靶酶，并维持一定浓度；3、具

14、有特异性，作用仅限于靶酶分类： 1、可逆性抑制剂：竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂竞争性抑制剂：化学构造与底物相似，与底物竞争酶的活性部位可逆性抑制剂例子： 抗痛风新药-非布索坦 非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性强抑制剂磺胺类药物 二氢叶酸合成酶抑制剂， 作用机制： 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸 PABA 产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA 利用；抗艾滋病毒：齐多夫定核苷类逆转录酶抑制剂，作用机制：抑制病毒复制过程所需的逆转录酶-阻碍病毒DNA 的合成。 2 、 不可逆抑制剂： 与酶上的一个功能基形成共价键， 使酶的构造和功能发生不可逆的变化而完全失活，即使参加大

15、量底物也不能解除这种失活状态。根据不可逆抑制剂的作用机理的不同， 根本上可分为 3 类： 定向活性部位抑制剂、基于机理的抑制剂、伪不可逆抑制剂。基于机理的抑制剂具有以下三个方面的构造特征和性能：一是同正常底物的化学构造相似； 二是在通常状态下， 它们具有的低反响性能的潜在基团或中间体在没得催化阶段，经靶酶诱导激活， 转化为反响性能强的活性基团或中间体； 三是与酶的活性部位发生化学反响共价结合，使酶不可逆失活。例：3内酰酶抑制剂氧青霉烷类一一克拉维酸、青霉烷砜类舒巴坦肽拟似物天然活性肽的缺陷： 1、不稳定，易被酶水解；2、选择性差肽拟似物：生物活性肽经构造修饰获得的化合物称为肽拟似物。其比天然生

16、物活性肽本身具有许多优点，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用时间长、稳定性好、制成口服制剂病人易于承受，易贮存、无免疫原性，研究及生产本钱低等。设计原理及方法：生物活性肽的环化响响构象限制；限制氨基酸的取代；肽类二级构造的分子拟似物；酰胺键拟似物响响假肽设计；类肽设计；CADDCADD:puter aided drug design计算机辅助药物设计，以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子图形模拟技术， 根据积累的大量有关构造和功能的资料， 设计具有一定药效的新分子。 CADD 的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导构造的设计或发现2 组合化学的概念是什么？其合成新化合物总数

17、的决定因素有哪些？答： 组合化学是将一些根本分子构建模块通过化学或生物合成的手段， 将他们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有构造多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。其合成新化合物的总数取决于两个因素(1) 每一步反响中应用化合物的种数(2) 反响的步3 根据化合物库的来源不同，可以将发现先导化合物的方法分为哪些？ 答：（1）大围多品种的随机筛选发现先导化合物（2）通过主题库的筛选发现先导化合物（3）基于已有知识进展定向筛选发现先导化合物4基于片段分子设计的研究方法是什么，它有什么优点？答：研究方法：（1）片段库的建立（2）片段库的筛选（3）构造信息的筛选（4）基于片段构建新分子优

18、点：（1）可以探索更为广R的化学空间 （2）命中率高（3）发现新药的可行性高（4）运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物肽作为药物克接使用有许多缺点：易被内源性肽源快速降解具rr免疫源性，注射使用易产生过敏反应口服生物利用率低因分子的柔性结构，可以与几种不同的受体相互作用，缺乏选择性排泄快，作用时间短不能穿过血脑屏障，难以达到中枢神经起作用类肽的定义：一类能够模拟肽分子与受体或酶相互作用，可激活或阻止某种内源性活性 肽的生物学作用的肽的类似物或非肽.药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为根底的某种疾病和治疗靶点确定 的根底和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法

19、学的建立，以及药代血河平安性研究；制剂学；专利申请以及人体I、n、出、W试验和上市销售。药物设计仅包括根底研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的 药物设计。受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异 性大分子构造。配基能与受体产生特异性结合 分子识别的生物活性物质包括信息分子和药物。组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接构造上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的构造而建立有序变化的化合物库。高通量筛选 运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进展 微量样品的自动化测定。高涵筛选在保持细胞构

20、造和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。简述药物发现的根本阶段。根底研究阶段： 对疾病进展生命科学的根底研究， 发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE) ；可行性分析：考察根底研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；工程研究 临床前 ： 以先导化合物为候选药物， 进展药学、 药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进展临床研究的研究中新药 IND ；非临床开发： 是根据工程研究判断候选药物能否

21、做研究中新药， 并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。临床研究：以人体为试验对象，确证IND 的实际应用价值，确定该IND 能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进展人体I、n、出、W试验。注册申请： 临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准， 才能上市 销售。1化合物的三个来源：天然产物的提取物；通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；各研究机构合成积累的库存化合物。 2 组合化学的根本特点 ：采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单， 但是合成的化合物库包含大量的化合物。 主要特点： a. 一步生成多种产物。根

22、本特点 b. 活性筛选的高通量化 3 固相组合合成的优缺点 。优点：产物纯化容易，一般只需过滤即可；由于使用过量反响试剂，产物的产率、纯度较高；容易实现自动化操作。缺点：固相组合合成需要寻找简便、高效的反响；需要比拟适宜的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素； 固相组合合成在 反响过程中的监控不如液相方便、及时。 4固相载体的根本要求。a. 一般为交联状高分子化合物， 在反响溶剂中不溶解， 但可溶胀； b. 化学性质应 该相对稳定，在各步反响中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开；c.具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。 5 液相

23、组合合成的优点和最大困难。.word.zl-优点：不受反响类型限制，大多数文献报道的反响均适用；无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响；反响过程便于跟踪检测；无需切割裂解即可得到最终产物， 比拟方便，适合转化为工业化生产。最大困难：反响的后处理比拟麻烦，特别是产物的纯化工作。 6筛选的主要容。建立筛选学模型，对可能成为新药的化学物质进展药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床使用价值， 为开展新药提供最初始的依据和资料。 主要包括： 药物靶点的选择和确认；筛选模型和方法；高通量及高涵筛选。 7简述靶点发现确实证的步骤：构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物芯片技术等获

24、取与疾病相关的生物分子信息， 并进展分析与鉴定； 对相 关的生物分子进展功能研究，以确定候选药物靶点的作用；验证靶点。 8 简述几种主要的药物筛选方法主要有分子水平的药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型和整体动物水平的药物筛选模型。其中分子水平的药物筛选模型包括：受体筛选模型；酶筛选模型；核酸筛选模型；离子通道筛选模型等细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和研发中的不可缺少的环节。1 .生物大分子构造方面的特征与共性有哪些具有多种单体的共聚物： 1. 蛋白质多肽链的一级构造2. DNA 、 RNA 多聚核苷酸链的一级构

25、造 3. 多糖具有多层次构造： 1. 蛋白质三维空间构造2. DNA 、 RNA 的三维空间构造生物高分子构造的可变性： 1. 一级构造的改变2. 高级构造的改变3.构造可变性的幅度2 .生物大分子功能方面的特征与共性有哪些作用的专一性作用的配合与协调3 .药物- 受体相互作用的化学键类别及特点共价键结合非共价键的相互作用4 .药物与靶点的互补性：靶点电荷的分布与匹配；空间排列与构象互补5 .药物与生物靶点相互作用的根本理论占领学说：靶药理效应与受体被药物结合的数量成正比诱导契合学说：作用部位可塑性，诱导构象可逆性改变变构学说：激活型构象与静息型构象速率学说：大分子微扰动学说：二态模型的占领-活化学说：7 .生物膜由水80%和有形物质20%组成。有形物质包括：类脂质、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。生物膜的分子构造：流动镶嵌学说以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌和垫付着可以活动 的球状蛋白质团块或微丝、丝管等共同组成生物膜。8 .被动转运（下山转运或顺梯度转运）及其分子药理：生物膜由于其根本组成为类脂质双