干扰素调节因子-1分子结构与生物学功能

1、干扰素调节因子-1分子结构与生物学功能?22?生理生化中国畜牧兽医2010年第37卷第11期干扰素调节因子一1分子结构与生物学功能王玳玮,邓学梅(中国农业大学动物科技学院,农业生物技术国家重点实验室,北京100193)摘要:干扰素调节因子1(interferonregulatoryfactor-1,IRF一1)是一个重要的多功能转录因子,这个转录因子家族具有调节干扰素表达,抗病毒,抗肿瘤等多种作用.并且,干扰素调节因子1还选择性的调节不同基因在不同细胞中发挥其免疫应答效应.作者重点综述了IRF-1基因的结构,其对干扰素的转录调控作用及多种生物学功能.关键词:干扰素;干扰素调节因子一1;免疫应答

2、;抑癌因子中图分类号:$852.44文献标识码:A文章编号:16717236(2010)11002203干扰素调节因子(interferonregulatoryfactors,IRFs)是一个转录因子家族,自1988年Fujita发现了一种结合在FNJ3基因上游,并可以调控该基因表达的转录因子,并命名为干扰素调节因子一1(interferonregulatoryfactor-1,IRF一1)之后,到目前为止已有1O个哺乳动物IRF成员被发现(任伟等,2007).在对IRF一1功能深入研究后发现其在众多的免疫反应中是一个多功能的转录调节因子,在不同的刺激条件下,IRF一1可选择性的在不同细胞中的

3、免疫应答反应中起作用(Tadatsugu等,2001).更引人关注的是,许多恶性血液系统疾病,如急性白血病(AL),骨髓增生异常综合症(MDS)和多种癌症,均伴有IRF一1基因的异常表达(Park等,2010).作者综述了IRF一1基因的结构及其与干扰素(IFN),干扰素刺激应答基因(ISG),各种免疫应答反应的相关关系,以及其广泛的生物学效应.收稿日期:20100419作者简介:王玳玮(1985一),女,内蒙古人,硕士生,主要从事绵羊抗病方面的转基因研究.通信作者:邓学梅,教授.Email:xuemei.denghotmail.corn1IRF-1基因的分子结构与干扰素调节因子家族的其他调节

4、因子相同,IRF-1的N端是保守的DNA结合区,含有"螺旋一转角一螺旋"的典型结构,即由3个0【一helix,4个反向t?-sheet和3个longloops组成.人的IRF一1被定位在5号染色体长臂3区1带(5q31.1);基因全长7.72kh,有495bp长的启动子区域(Harada等,1994),包括9个内含子,1O个外显子;由329个氨基酸组成,其编码36.5ku的蛋白质,其蛋白质特别不稳定,半衰期仅有30min.另外,小鼠的IRF-1基因被定位在l1号染色体上;大鼠的IRF一1基因被定位在1O号染色体长臂(1Oq22);在多个物种中IRF一1基因都已被研究.在不同

5、的物种中,IRF-1基因特别是其N端的DNA结合区具有高度的同源性.在DNA识别区,IRF-1蛋白要经过转录修饰后磷酸化折叠,这一过程在两个集中位点(氨基酸13815O和219321)(Lin等,1995),通过激活蛋白激酶A(PKA),蛋白激酶C(PKC)和酪蛋白激酶(CK1I)使丝氨酸磷酸化后修饰后而具有转录激活效应.在IRF一1转录翻译的过程中,这些酪氨酸的TheResearchProgressofYeastSeleniuminSwine'SDietKUANGShengyao,TANGLing,ZHANGChun,ZHANGJinxiu(SichuanFeedScientific

6、ResearchandDevelopmentCentre,AnimalNutritionInstituteofSichuanAcademyofAnimalScience,Chengdu610066,China)Abstract:Yeastseleniumisgoodorganicseleniuminfeedandithasbetterabsorptivityandbiologicalsecuritycomparedwithinorganicselenium.Itcanimprovethegrowth,survivalrateandreproductionabilityofswine,andit

7、canalsoimprovethequalityandnutritionofpork.Theapplication,researchanddevelopmentofyeastseleniuminswine'Sdietarediscussedinthispaper.Keywords:yeastselenium;swine'Sdiet;biologicalsecurity;applicationandresearch中国畜牧兽医2010年第37卷第11期生理生化?23?变化表明了这些激酶的磷酸化调节了IRF-1的转录活性(Birnbaum等,1997).磷酸化位点)()(ffffD

8、NA结合序列转录调控结构域降解信号位点图1IR17-1功能结构域不意图2IRF-1基因的生物学功能2.1IRF一1激活干扰素基因的表达正常状态下,IRF-1位于胞浆,并处于失活或只是低水平表达状态,如果受到IFN(a,t3,)(Banishree等,2009),TNFoc(肿瘤坏死因子,tumornecrosisfactor),IL一1,IL一6和其他诱导因素的刺激后,IRF一1就会磷酸化而二聚体化从而被激活,并转移至胞浆中,并且与IRFE(G(A)AAAG/CT/CGAAG/GT/C)结合,激活IFN-基因转录,从而发挥调节干扰素表达的抗细菌和抗病毒的免疫作用.在对IRF一1启动子区域的深入

9、分析表明这一诱导作用被Stat转录因子所调停,其整合位点就在IRF一1的启动子区.事实上,在Statl缺失的细胞中,IFN将不能诱导IRF一1的表达(Durbin等,1996).总之,IRF一1的识别序列与ISRE部分重叠,这一现象揭示了IRF-1的功能为诱导F基因表达的细胞应答调节因子.2.2IRF-1基因影响NK细胞的功能和发育自然杀伤性细胞(naturekillercel1)在受到IL一12刺激后会产生IFN一丫,而IFN一最终将会产生Th一1免疫应答反应,从而参与机体抵御病原微生物感染和杀伤肿瘤细胞的免疫防御作用;但在研究中发现与野生型小鼠不同的是IRF一1一型小鼠经polyI:plo

10、yC刺激后,同野生型小鼠相比,其脾脏和肝脏中NK细胞对YAC一1(淋巴瘤细胞)的细胞毒性溶解作用降低.此外,缺少IRF一1基因将选择性的影响到基质细胞,基质细胞则构成NK细胞生长的微环境,但并不影响NK细胞前体的形成(Ogasawara等,1998).IRF-J的骨髓细胞被转入到野生型小鼠后,NK细胞的功能将重新产生,这表明IRF一1在影响NK细胞的生长环境并且影响其发挥抗病原微生物和杀生肿瘤细胞的免疫防御作用.2.3IRF-1基因提高巨噬细胞合成No的能力巨噬细胞可参与免疫应答的调节发挥其对肿瘤细胞,细菌,真菌,原虫和蠕虫的杀伤效应,一氧化氮(NO)的产生是巨噬细胞发挥其作用的重要因素.正常

11、巨噬细胞在体外经IFN一7或LPS刺激后,将诱导巨噬细胞中诱导型NO结合酶(induciblenitricoxidesunthase,iNOs)基因在表达水平上有显着提高,并且NO终末产物N0随刺激物浓度的增加而增加.而在IRF一1的巨噬细胞中经过相同的处理,未能检测到iNOsmRNA,其作用通径类似于产生IFN的作用通径.此外,IRF一1还可以促进巨噬细胞中环氧合酶基因的表达,从而介导一系列的炎症反应(Blanco等,2000).2.4调节MHC的表达干扰素可被用来诱导表达I和类主要组织相容性抗原(MHC)的表达.研究结果表明,在IRF一1的小鼠中,CD4,CD8T细胞的含量会显着减少,从而

12、导致了MHCI表达量的显着降低,这一途径是通过以下过程介导的:IRF一1产于了抗原加工相关转运蛋白和低分子质量蛋白质的表达调控,事实上,这两种蛋白是IFN一7诱导MHCI表达时产生的.MHC则是通过以下途径受到IRF一1的调节的:在IFN一7介导的MHC11基因产生中关键的转录因子是类转录激活因子(CTA),此因子是由Statl和IRF一1介导表达的.所以在IRF一1型的小鼠中CTAmRNA的表达量降低(史丽云等,1996).2.5IRF一1抑癌机制IRF一1是一种肿瘤阻碍基因,其可以通过阻止细胞增殖而抑制肿瘤发生,在Harada等(1993)和Tanaka等(1994)的研究中都证明IRF一

13、1型的小鼠在转染突变了的Hras基因的情况下会发生癌变转化,但野生型的小鼠不会发生此转化.将IRF一1cDNA克隆转入已有恶性增生特征的细胞中,原有的恶性增生特性会消失,这一系列的试验证明IRF一1确实存在抑癌活性.之后的大量研究结果表明,食管癌,胃癌,宫颈癌和乳腺癌等癌症患者常伴有一个IRF一1等位基因的缺失,或是5q的缺失(1RF一1被定位在5q31.1).IRF一1的缺失还是白血病发病的重要因素,其作用途径大概与丝氨酸,苏氨酸激酶本身具有抑癌特性,并且可以结合IRF一1的启动子而激活IRF一1的表达,IRF一1通过转录激活P21基因,胱天蛋白酶l,7,8(caspasel,7,8),赖氨

14、酸氧化酶细胞转化基因(1ysyloxidasegenes)诱导肿瘤细胞的凋亡.此外,IRF-1?24?生理生化中国畜牧兽医2010年第37卷第11期可降低表皮生长因子受体基因启动子的活性,增强了肿瘤细胞的免疫原性,使肿瘤细胞凋亡(Stang等,2007).3IRF-1基因在疾病治疗中的意义综上所述,IRF一1具有的多种生物学功能已经受到了人们的广泛关注,IRF一1不仅可以诱导激活IFNs的表达,还是一种抑癌蛋白,由于IRF一1有抑癌活性又是转录因子,其作用的靶基因是近年来人们研究的热点之一,对此的深入研究将有助于揭示肿瘤的发病机制.此外,IRF一1基因还保证NK细胞,巨噬细胞发挥正常的免疫杀伤

15、效应.IRF一1作为体内重要的转录因子,近年来发现其还与缺血性脑损伤的发生(刘巧琼等,2005),细胞因子诱发性胰岛损害(Baker等,2003)密切相关.IRF一1基因分子机制及功能的揭示,将为抗病毒,肿瘤及免疫相关疾病的治疗奠定基础.1234567参考文献代丽,单安山,孙进华.干扰素的研究进展及在畜牧中的应用J.中国畜牧兽医,2009,36(4):5157.史丽云.干扰素调节因子研究进展口.国外医学流行病学传染病学分册,1996,23(12):6.任伟,周国平.干扰素调节因子的抑制肿瘤作用厂J.生命的化学,2007,27(6):54】544.刘巧琼,李光武,赵乐章.干扰素调节因子1与缺血性

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19、tureandregulationofthehumaninterferonregulatoryfactor1(IRF一1)andIRF-2genes:implicationsforagenenetworkintheinterferonsystem.MolCel1Biol,1994,14(2):15OOl509.12LinR,HiscottJ.AroleforcaseinkinaseIIphosphorylati.nintheregulationofIRF一1transcriptionalactivityEJ.MolCellBioehem,1999,191:16918O.13OgasawaraK

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