肿瘤相关性贫血9.14

1、肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南（2012-20132012-2013）解读解读v贫血是指外周血中单位容积内红细胞贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减数减少或血红蛋白（少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。围组织细胞充分供氧的疾病。v肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。 背背 景景v2

2、010年，经过五年的多次修改，年，经过五年的多次修改，EPO治疗肿瘤治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识在相关性贫血中国专家共识在CSCO年会上公布。这年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。v2012年年，该共识升级为肿瘤相关性贫血临，该共识升级为肿瘤相关性贫血临床实践指南，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始床实践指南，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。走入正式化和规范化。背背 景景一、一、肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的概述二、二、肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血的治疗三、三、肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南内内

3、 容容 1. 肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类 2. 肿瘤相关性贫血的流行病学情况肿瘤相关性贫血的流行病学情况 3. 肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的临床表现 5一、概一、概 述述v1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级 v1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类v1.3按照红细胞形态学分类按照红细胞形态学分类 6 1. 分级和分类分级和分类贫血分级标准：贫血分级标准： NCI (National Cancer Institute,NCI (National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准美国

4、国立肿瘤研究所）标准 WHO (World Health Organization,WHO (World Health Organization,世界卫生组织世界卫生组织) )标准标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用欧美国家大多采用NCINCI贫血分级标准贫血分级标准本共识基本上采用本共识基本上采用NCINCI标准标准 1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级肿瘤贫血严重程度分级：109.5986.5636.58J Natl Cancer Inst,1999张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg

5、/dL）中国（Hbg/dL）40级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）6.56.512g/dL，女性11g/dL 1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级v1.1按照贫血严重程度分级按照贫血严重程度分级 v1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类v1.3按照红细胞形态学分类按照红细胞形态学分类 912肿瘤相关性贫血（非化疗相关）肿瘤相关性贫血（非化疗相关） 化疗导致的肿瘤相关性贫血化疗导致的肿瘤相关性贫血 1. 分级和分类分级和分类10贫血贫血炎性炎性细胞因子细胞因子(TNF, IL-1a a/b b, IFN-g g)减少减少

6、 减少减少 抑制抑制EPOEPO生成生成 铁铁释放释放 红系祖细胞增殖红系祖细胞增殖 非化疗导致的肿瘤相关性贫血非化疗导致的肿瘤相关性贫血 造血系统对贫血反应迟钝11肿瘤细胞肿瘤细胞红系细胞凋亡红系细胞凋亡 肾脏损害肾脏损害 化疗影响内源性内源性EPO减减少而引起贫血少而引起贫血 我是2012新增内容！返回肿瘤化疗引起骨髓抑制肿瘤化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成及肾毒性造成红细胞系损伤红细胞系损伤 肿瘤相关性贫血（化疗相关）肿瘤相关性贫血（化疗相关）从形态学角度从形态学角度 小细胞贫血小细胞贫血正常细胞贫血正常细胞贫血大细胞贫血大细胞贫血 1.3按照红细胞形态学分类按照红细胞形态学分类 正常细胞性

7、贫血正常细胞性贫血小细胞性贫血小细胞性贫血缺铁缺铁 炎性炎性反应反应小细胞性贫血的红细胞体积小细胞性贫血的红细胞体积小小,红细胞平均体积红细胞平均体积(MCV)80fl 吸收不足吸收不足 失血性铁丢失过多失血性铁丢失过多 其他的肿瘤相关性因素其他的肿瘤相关性因素 肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肾脏细胞受到破坏肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足不足大红细胞性贫血大红细胞性贫血 食欲不振食欲不振抗肿瘤药物抗肿瘤药物(甲氨碟呤甲氨碟呤,培美曲塞培美曲塞) 1. 肿瘤相关性贫血的分级和分类肿瘤相关性贫血的分级和分类 2.

8、 肿瘤相关性贫血的流行病学情况肿瘤相关性贫血的流行病学情况 3. 肿瘤相关性贫血的临床表现肿瘤相关性贫血的临床表现 16一、概一、概 述述欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey (ECAS)v欧洲癌症贫血调查组欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004(ECAS)2004年对年对2424个欧洲国个欧洲国家的家的1536715367例肿瘤患者进行例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随的前瞻性流行病学研究，随访访6 6个月，对包括肿瘤类型、个月，对包括肿瘤类型、体能状态、体能状态、HbHb水平、肿瘤治水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进疗方案和贫血的治疗

9、方案进行了分析。初诊时贫血发生行了分析。初诊时贫血发生率为率为39.3%39.3%，治疗后发生贫，治疗后发生贫血发生率为血发生率为67%67%，而晚期肿，而晚期肿瘤可达到瘤可达到86%86%。 调查结果显示调查结果显示, ,肿瘤患者的贫血患病率为肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb10g/dL,15.2%),53.7%(Hb10g/dL,15.2%),其中其中38.9%38.9%的患者得的患者得到抗贫血的治疗到抗贫血的治疗(17.4%(17.4%接受接受EPOEPO治疗治疗;14.9%;14.9%接接受输血治疗受输血治疗;6.5%;6.5%接受口服铁剂治疗接受口服铁剂治疗) )。患者开。患者

10、开始接受贫血治疗时的平均始接受贫血治疗时的平均HbHb为为9.7g/dL9.7g/dL。 回顾分析了自回顾分析了自19951995年至年至20062006年在国内年在国内1515家医院确家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、疗措施、1个月内纠正贫个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行在这些资料的基础上进行数据统计分析数据统计分析。国内肿瘤相关贫血的治

11、疗现状国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查的报告结果：中国贫血调查的报告结果： 2000多例患者中，贫血者为757例 （35%） 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%） 而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）表表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591

12、.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血肿瘤贫血比较：中国肿瘤贫血比较：中国 vs. vs. 欧洲欧洲发 生 率：中国略低重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外 HB10g/dl 必需治疗 国内 HB7-8g/dl 才考虑治疗 欧洲 VS. 中国 治疗比例 39 % 12.42 % 输血比例 14.9 % 10.83 % EPO 比例 17.4 % 1.59 % 肿瘤相关性贫血的临床表现临床表现：临床表现：vCRA较缺铁性贫血患者的较缺铁性贫血患者的 EPO 水平低水平低v肿瘤患者肿瘤患者 Hb 和和 EPO 之间的反馈调节减弱之间的反馈调节

13、减弱v可能更容易出现贫血症状可能更容易出现贫血症状(较高较高Hb就出现症状就出现症状)影响：影响：v导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素vCRA会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后22一、一、肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的概述二、二、肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血的治疗三、三、

14、肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南内内 容容2.1 输血治疗输血治疗 在在Hb下降至下降至7g/dl 或或8g/dl之前，原则上不考虑输血之前，原则上不考虑输血 可考虑输血：可考虑输血： Hb12 g /dl）的研究中观察到化疗背景下）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，等，2008）ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值 多项分析表明：多项分析表明：ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的治疗有

15、弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；升高或根本无升高；n=1089）与对）与对ESA治疗反应良好的患者（治疗反应良好的患者（n=385）相）相比，死亡率高两倍比，死亡率高两倍弱弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的当前的ESA标签信息推荐在标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用无反应的癌症患者中停止使用ESAEPO是否有促进是否有促进肿瘤进展尚无定论肿瘤进展尚无定论v EPO是否有促进肿

16、瘤进展的可能尚无定论v 如何应对？不主张在或肿瘤患者没有贫血或者未进行化疗时使用EPO控制靶目标值在10-12g/dl监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者牢记REMS(Risk Evaluation and Mitigration Strategy, REMS)REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略-在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处 在于减少输血）。- 正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。EPO是否有促进是否有促进肿瘤进展尚无定论肿

17、瘤进展尚无定论一、一、肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的概述二、二、肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血的治疗三、三、肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血临床实践指南内内 容容指南指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb11g/dlOr Hb低于基低于基线值线值2g/dlb肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血（非化疗相关）（非化疗相关）非肿瘤相关性贫血非肿瘤相关性贫血出血出血溶血溶血营养缺乏症营养缺乏症遗传性遗传性肾功能不全肾功能不全单纯性缺铁单纯性缺铁单独放射治疗单独放射治疗根据病因根据病因进行治疗进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易

18、就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红蛋白下降值蛋白下降值2gdL的患者也需要关注的患者也需要关注指南指南2指南指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿 瘤 相 关肿 瘤 相 关性贫血性贫血（ 非 化 疗（ 非 化 疗相关）相关）实体肿瘤实体肿瘤根据病因进行治疗根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血如有明显症状进行即进行输血3.4，见，见指南指南4 无明显症状密切观察无明显症状密切观察 不

19、适用不适用EPO类药物类药物造血系统造血系统恶性肿瘤恶性肿瘤MDS见指南见指南其他造血系统其他造血系统恶性肿瘤恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血根据症状进行输血c，见指南，见指南4 还需要进行研究确定是否适用还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治类药物治a： 在使用在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血才允许输血c：输血能增加患

20、者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5指南指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb11g/dlOr Hb低于基低于基线值线值2g/dlb肿瘤相关性贫血肿瘤相关性贫血（非化疗相关）（非化疗相关）肿瘤化疗引起的贫血肿瘤化疗引起的贫血 血液学检查血液学检查b 病情评估病情评估 贫血严重性贫血严重性 轻度轻度 中度中度 重度重度 极重度极重度症状严重性症状严重性 生理性症状生理性症状 心脏症状心脏症状 肺部症状肺部症状 伴随症状伴随症状 心脏病史心脏病史/失代偿失代偿慢性肺疾病慢性肺疾病脑血管疾病脑血管疾

21、病指南指南3非肿瘤相关性贫血非肿瘤相关性贫血出血出血溶血溶血营养缺乏症营养缺乏症遗传性遗传性肾功能不全肾功能不全单纯性缺铁单纯性缺铁单独放射治疗单独放射治疗根据病因根据病因进行治疗进行治疗指南指南2指南指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤肿瘤化疗化疗引起引起贫血贫血症状评估症状评估重度以上的贫血重度以上的贫血患者患者中度并伴随有严中度并伴随有严重症状的，需立即重症状的，需立即纠正纠正Hb的患者的患者以往使用以往使用EPO无无效的患者效的患者可以考虑输血并见指南可以考虑输血并见指南4输血以及使用输血以及使用EPO均能增加患均能增加患者血栓形成风险，预防患者血者血栓形成风险，预

22、防患者血栓形成风险，详见指南栓形成风险，详见指南5推荐使用推荐使用EPO药药物进行治疗物进行治疗b治疗方法见指南治疗方法见指南5轻度贫血患者轻度贫血患者 中度但不伴随有严重中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营症状的，休息和加强营养即可改善症状的患者养即可改善症状的患者有输血过敏史的患者有输血过敏史的患者a:2009年年6月在月在JCO杂志发表的荟萃分析表明杂志发表的荟萃分析表明 ，输血和，输血和EPO类药物仅能类药物仅能增加患者血栓形成风险增加患者血栓形成风险b:在使用在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗

23、糖铁，见指南糖铁，见指南8,9指南指南4肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值Hb6g/dl无症状，无症状，无明显的合并症无明显的合并症观察观察定期再评价定期再评价无症状，有并存病或高风险无症状，有并存病或高风险 （1）并存病）并存病 心脏病包括充血性心力衰竭心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病和冠心病 慢性肺病慢性肺病 脑血管疾病脑血管疾病（2）高风险）高风险 近期增强化疗或放疗伴有血近期增强化疗或放疗伴有血 红蛋白递减红蛋白递减有症状有症状 持续心动过速，呼吸急促，持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，

24、影响工作和度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳惯常活动的重度疲劳进行红细胞输注进行红细胞输注考虑红细胞输注考虑红细胞输注无症状目标值： 无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者： 输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL。有症状目标值： 急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据： 输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。 症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血 输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生。 在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值： 输血的目标是将血红蛋白维持在10g/dL。指南指南4输血纠正

25、贫血的目标值输血纠正贫血的目标值EPO 2 0 , 0 0 0 IU，tiw，or36,000IUbiw，iH，并跟情况进并跟情况进行补充铁剂行补充铁剂指南指南5EPO使用方法和剂量使用方法和剂量EPO 10000I U tiw，or36,000IU，qw，iH，1疗程疗程46周周有反应有反应（第（第89周周Hb上升上升1g/dl）继续治疗继续治疗H b 稳 定稳 定（处于基（处于基线 水 平线 水 平1g/dl）酌情增加酌情增加EPO剂量剂量任 何 情 况 下任 何 情 况 下Hb12g/dl,则则停止使用停止使用EPO，如患者对如患者对EPO有有反应，且仍有贫反应，且仍有贫血症状，则根据血症状，则根据此指南重新进行此指南重新进行评估治疗评估治疗Hb持续下降持续下降进行输血，进行输血，见指南见指南4a 对于接受对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8b 对于接受对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9无反应无反应有反应（有反应（Hb上上升升1g/