第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答ppt课件

1、第十四章第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应对固有免疫系统及其介导的免疫应对陈水亲陈水亲生化与分子生物学教研室生化与分子生物学教研室概概 念念 固有免疫亦称非特异性免疫，在机体非特异性固有免疫亦称非特异性免疫，在机体非特异性抗感染免疫过程中具有重要意义，在顺应性免疫应抗感染免疫过程中具有重要意义，在顺应性免疫应对的启动、调理和效应阶段也起重要作用。对的启动、调理和效应阶段也起重要作用。 参与固有免疫应对的物质主要包括：参与固有免疫应对的物质主要包括： 组织屏组织屏障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。子

2、及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用1、物理屏障、物理屏障 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挠病原体侵入体内。机械屏障作用，可有效阻挠病原体侵入体内。 皮肤皮肤粘膜粘膜一皮肤粘膜屏障一皮肤粘膜屏障2、化学屏障、化学屏障 皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质。皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质。 皮脂腺皮脂腺 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 汗汗 腺腺 乳乳 酸酸 胃胃 腺腺 胃胃 酸酸 黏黏 液液 溶菌酶、抗菌溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白肽和

3、乳铁蛋白 3、微生物屏障、微生物屏障 寄居在皮肤和黏膜外表的正常菌群，可经寄居在皮肤和黏膜外表的正常菌群，可经过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质，或经过分泌某过与病原体竞争结合上皮细胞和营养物质，或经过分泌某些杀菌、抑菌物质对病原体产生抗御作用。些杀菌、抑菌物质对病原体产生抗御作用。 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成二体内屏障二体内屏障 1、血脑屏障、血脑屏障 此此屏障由软脑膜、脉屏障由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形和包在壁外的星形胶质细胞构成的胶胶质细胞构成的胶质膜组成。质膜组成。 2、血胎屏障、血胎屏障 由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜由

4、母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间营养物质交换，滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，从而维但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内，从而维护胎儿免遭感染。护胎儿免遭感染。 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成 固有免疫细胞主要包括吞噬细胞中性粒细胞和固有免疫细胞主要包括吞噬细胞中性粒细胞和单个核吞噬细胞、树突状细胞、单个核吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、细胞、NK T细胞、细胞、T细胞、细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞等。细胞等。

5、第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成二、固有免疫细胞及其作用二、固有免疫细胞及其作用一方式识别受体和病原相关方式分子一方式识别受体和病原相关方式分子 方式识别受体方式识别受体PRR： 指单核指单核/巨噬细胞和树突状巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞外表或胞内器室膜上可以识别病原体细胞等固有免疫细胞外表或胞内器室膜上可以识别病原体某些共有特定分子构造的受体。某些共有特定分子构造的受体。 有有甘露糖受体甘露糖受体MR 清道夫受体清道夫受体SR Toll样受体样受体TLR甘露糖和岩藻糖残基结合甘露糖和岩藻糖残基结合 乙酰化低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝

6、氨酸菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 LPS，HSP60，病毒，病毒ds/ssRNA和和胞质中细菌或病毒非甲基化胞质中细菌或病毒非甲基化CpG DNA 等等第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成 病原相关方式分子病原相关方式分子PAMP： 即即PRR的配体，是病的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子构造。原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子构造。 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成二吞噬细胞二吞噬细胞 吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞系统吞噬细胞主要包括单核吞噬细胞系统和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞包括和中性粒细胞两大类。单核吞噬细胞包括血液中的单核细

7、胞和组织器官中巨噬细胞。血液中的单核细胞和组织器官中巨噬细胞。1、中性粒细胞、中性粒细胞 占血液白细胞总数的占血液白细胞总数的60%70%，是白细胞中数量最多的一种。中性粒细胞来源于骨是白细胞中数量最多的一种。中性粒细胞来源于骨髓，产生速率高，每分钟约为髓，产生速率高，每分钟约为1107个，但存活期个，但存活期短，约为短，约为23天，发扬吞噬杀伤和去除作用。天，发扬吞噬杀伤和去除作用。 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成2、单核吞噬细胞、单核吞噬细胞 包括血液中的单核细胞和组织器官中的包括血液中的单核细胞和组织器官中的巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒-单系祖

8、细胞发育分化而成，单系祖细胞发育分化而成，约占血液中白细胞总数的约占血液中白细胞总数的3%8%。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成1巨噬细胞外表受体巨噬细胞外表受体 巨噬细胞表达多种方式识别受体、调理受体以及与其巨噬细胞表达多种方式识别受体、调理受体以及与其趋化和活化相关的细胞因子受体。趋化和活化相关的细胞因子受体。 方式识别受体方式识别受体PRR： 指单核指单核/巨噬细胞和树突巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞外表或胞内器室膜上可以识别病原状细胞等固有免疫细胞外表或胞内器室膜上可以识别病原体某些共有特定分子构造的受体。体某些共有特定分子构造的受体。 有有甘露糖受体甘露糖受体M

9、R 清道夫受体清道夫受体SR Toll样受体样受体TLR甘露糖和岩藻糖残基结合甘露糖和岩藻糖残基结合 乙酰化低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸 LPS，HSP60，病毒，病毒ds/ssRNA和和胞质中细菌或病毒非甲基化胞质中细菌或病毒非甲基化CpG DNA 等等第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成调理性受体：巨噬细胞外表参与调理作用的受体主要包调理性受体：巨噬细胞外表参与调理作用的受体主要包括括IgG Fc受体受体FcR和补体受体和补体受体C3bR/C4bR。 IgG Fc受体受体-IgG抗体抗体 促进巨噬细胞的吞噬作用促进

10、巨噬细胞的吞噬作用 C3bR/C4bR -C3b/C4b 细胞因子受体细胞因子受体 MCP-1R -MCP-1MIP-1/R -MIP-1/ 募集至感染或炎症部位募集至感染或炎症部位 IFN-R、M-CSFR、GM-CSFR IFN-、M-CSF、GM-CSF 巨噬细巨噬细胞活化胞活化 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成2巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能 杀伤去除病原体：巨噬细胞借助外表杀伤去除病原体：巨噬细胞借助外表PRR和调理性受体，和调理性受体，可摄取病原体等抗原性异物，经过氧依赖和氧非依赖杀菌可摄取病原体等抗原性异物，经过氧依赖和氧非依赖杀菌途径杀伤病原

11、体。途径杀伤病原体。 1氧依赖性杀菌系统及其作用：包括反响性氧氧依赖性杀菌系统及其作用：包括反响性氧 中间物中间物ROI和反和反响性氮中间物响性氮中间物RNI作用系统。作用系统。a.ROI系统：是指在吞噬作用激发下，经过呼吸迸发，激活细胞膜上系统：是指在吞噬作用激发下，经过呼吸迸发，激活细胞膜上复原型辅酶复原型辅酶INADH氧化酶和复原型辅氧化酶和复原型辅IINADPH氧化酶，使分氧化酶，使分子氧活化，生成超氧阴离子子氧活化，生成超氧阴离子O2-、游离羟基、游离羟基OH-、过氧化氢、过氧化氢H2O2和单态氧和单态氧O2产生杀菌作用的系统。产生杀菌作用的系统。b.RNI系统：是指巨噬细胞活化后产

12、生的诱导型一氧化氮合成酶，在系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶，在复原型辅酶复原型辅酶II或四氢生物蝶呤存在下，催化或四氢生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸与氧分子反响，精氨酸与氧分子反响，生成胍氨酸和一氧化氮生成胍氨酸和一氧化氮NO产生杀菌作用的系统。产生杀菌作用的系统。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成2氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需求氧分子参与的氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需求氧分子参与的杀菌系统，主要包括：杀菌系统，主要包括： a.酸性酸性PH b.溶菌酶溶菌酶 c.抗菌肽抗菌肽3消化和去除：病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在消化和去除：病原体和抗

13、原性异物被杀伤或破坏后，在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等作用下，可进一步消化降解。其产物大部分经过胞吐作用等作用下，可进一步消化降解。其产物大部分经过胞吐作用排出胞外；其中有些被加工处置为具有免疫原性的小分子肽排出胞外；其中有些被加工处置为具有免疫原性的小分子肽段，可与段，可与MHC分子结合构成抗原肽分子结合构成抗原肽-MHC分子复合物，表达分子复合物，表达于巨噬细胞外表供于巨噬细胞外表供T细胞识别，启动特异性免疫应对。细胞识别，启动特异性免疫应对。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成第一节第一节 固有免

14、疫系统的组成固有免疫系统的组成第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成参与炎症反响：募集至感染部位的巨噬细胞被活化，经参与炎症反响：募集至感染部位的巨噬细胞被活化，经过以下机制参与炎症反响：过以下机制参与炎症反响：分泌分泌MIP-1/、MCP-1和和IL-8等趋化因子，募集、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞等趋化因子，募集、活化更多巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，发扬抗感染作用；和淋巴细胞，发扬抗感染作用；分泌多种促炎症细胞因分泌多种促炎症细胞因子如子如IL-1、TNF-、IL-6和炎性介质如前列腺素、和炎性介质如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等，参与和促进炎症反响。白三烯、血小板活化

15、因子等，参与和促进炎症反响。 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：静息巨噬细胞的杀瘤杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：静息巨噬细胞的杀瘤作用微弱。作用微弱。LPS或细胞因子如或细胞因子如IFN-和和GM-CSF等可等可激活巨噬细胞，可有效杀伤肿瘤和病毒感染细胞。还能经激活巨噬细胞，可有效杀伤肿瘤和病毒感染细胞。还能经过过ADCC作用杀伤肿瘤和病毒感染细胞。作用杀伤肿瘤和病毒感染细胞。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成加工提呈抗原启动顺应性免疫应对：加工提呈抗原启动顺应性免疫应对： 巨噬细胞属专职抗巨噬细胞属专职抗原提呈细胞，经过提供第一信号和共刺激信号而激活原提呈细胞，经过提供第一信号和

16、共刺激信号而激活T细细胞。胞。免疫调理作用免疫调理作用a.IL-1和和IFN-：可上调：可上调 APC外表外表MHC分子，促进分子，促进T、B细细胞活化。胞活化。b.TNF-：可促进：可促进CTL活化、增殖和分化。活化、增殖和分化。c.IL-12及及IL-18：促进：促进T细胞、细胞、NK细胞增殖分化。细胞增殖分化。d.IL-10：抑制单核：抑制单核/巨噬细胞和巨噬细胞和NK细胞活化，抑制巨噬细细胞活化，抑制巨噬细胞抗原提呈作用。胞抗原提呈作用。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成中中性性粒粒细细胞胞巨巨噬噬细细胞胞杀伤、去除作用杀伤、去除作用第一节第一节 固有免疫系统的组成固有

17、免疫系统的组成三树突状细胞三树突状细胞 DC是体内功能最强的是体内功能最强的APC，细胞外表有许多树突状突，细胞外表有许多树突状突起，高表达起，高表达MHC II类分子，能显著刺激初始类分子，能显著刺激初始T细胞进展增殖。细胞进展增殖。来源：来源于髓系干细胞的髓样树突状细胞经典来源：来源于髓系干细胞的髓样树突状细胞经典DC和和淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞浆细胞样淋巴系干细胞的淋巴样树突状细胞浆细胞样DC。分布：分布：表皮和胃肠上皮组织中的表皮和胃肠上皮组织中的DC：LC；心、肝、肺、心、肝、肺、肾等器官结缔组织中的肾等器官结缔组织中的DC：间质：间质DC；外周免疫器官胸腺外周免疫器官胸腺依赖

18、区和胸腺髓质区的依赖区和胸腺髓质区的DC：IDC；外周免疫器官淋巴滤外周免疫器官淋巴滤泡区的泡区的DC：FDC；淋巴液中的淋巴液中的DC：隐蔽：隐蔽DC。功能：功能：1、启动顺应性免疫应对；、启动顺应性免疫应对； 2、免疫调理作用。、免疫调理作用。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成四自然杀伤细胞四自然杀伤细胞 自然杀伤细胞自然杀伤细胞NK来源于骨髓淋巴样干细胞，其发来源于骨髓淋巴样干细胞，其发育成熟依赖于骨髓微环境。育成熟依赖于骨髓微环境。NK细胞主要分布于外周血和脾，细胞主要分布于外周血和脾，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特

19、异细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于性抗原识别受体，是不同于T、B细胞的一类淋巴样细胞。细胞的一类淋巴样细胞。NK细胞可表达多种外表标志，目前临床将细胞可表达多种外表标志，目前临床将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为淋巴样细胞鉴定为NK细胞。此外，细胞。此外，NK细细胞外表具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制有关有受体。胞外表具有多种与其杀伤活化或杀伤抑制有关有受体。 NK细胞属非特异性免疫细胞，无需抗原预先致敏，细胞属非特异性免疫细胞，无需抗原预先致敏，就可直接杀伤某些肿瘤和病毒感染靶细胞，在机体抗肿瘤就可直接杀伤某些肿瘤和病毒感染靶细胞，在机体抗肿瘤和早期抗病毒或胞内

20、寄生菌感染的免疫过程中起重要作用。和早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫过程中起重要作用。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成1、NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体 1识别识别HLA类分子的类分子的NK细胞受体细胞受体 KIR和和KLR第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成KIR和和KLR的作用及其意义的作用及其意义 活化性活化性KIR/KLR和抑制性和抑制性KIR/KLR通常共表达于通常共表达于NK细细胞外表，二者均可识别结合正常表达于本身组织细胞外表胞外表，二者均可识别结合正常表达于本身组织细胞外表的的HLAI类分子。生理条件下，抑制性受

21、体占主导位置，即类分子。生理条件下，抑制性受体占主导位置，即抑制性受体识别本身组织细胞外表抑制性受体识别本身组织细胞外表HLA类分子后，可启类分子后，可启动抑制性信号转导，而使活化性受体的功能遭到抑制，表动抑制性信号转导，而使活化性受体的功能遭到抑制，表现为现为NK细胞不能杀伤本身正常组织细胞。病理情况下，如细胞不能杀伤本身正常组织细胞。病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞外表某些病毒感染细胞和肿瘤细胞外表HLA类分子表达下降类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用，或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用，此时活化性受体即可发扬作用，导致此时活化性受体即可发

22、扬作用，导致NK细胞活化对病毒感细胞活化对病毒感染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤作用。染靶细胞或肿瘤靶细胞产生杀伤作用。 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成2识别非识别非HLA类分子配体的杀伤活化受体类分子配体的杀伤活化受体 此类受体的配体主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感此类受体的配体主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞外表，而不表达于正常组织细胞外表。因此，染细胞外表，而不表达于正常组织细胞外表。因此，NK细胞可经过此类杀伤活化性受体选择性杀伤肿瘤和病毒感细胞可经过此类杀伤活化性受体选择性杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。

23、NKG2D-MICA/BNCR-配体不详配体不详第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成2、NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用 穿孔素穿孔素/颗粒酶途径颗粒酶途径 Fas/FasL途径途径 TNF-/TNFR-I途径途径 第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成1、NKT细胞细胞 NKT细胞在小鼠是指可以组成性表达细胞在小鼠是指可以组成性表达NK细胞外表细胞外表NK1.1分子和分子和TCR-CD3复合受体分子的复合受体分子的T细胞。此类细胞。此类T细胞细胞可在

24、胸腺内或胸腺外胚肝分化发育，主要分布于骨髓、可在胸腺内或胸腺外胚肝分化发育，主要分布于骨髓、肝和胸腺，在脾、淋巴结和外周血中也有少量表达。肝和胸腺，在脾、淋巴结和外周血中也有少量表达。NKT细胞大多数为细胞大多数为CD4-CD8-双阴性双阴性T细胞，少数为细胞，少数为CD4+单阳单阳性性T细胞。细胞。TCR有有TCR型、型、TCR型。型。 NKT细胞可识别不同靶细胞外表细胞可识别不同靶细胞外表CD1分子提呈的共有分子提呈的共有脂类和糖脂类抗原，且不受脂类和糖脂类抗原，且不受MHC限制。限制。NKT细胞为固有免细胞为固有免疫细胞，其主要生物学功能是细胞毒作用和免疫调理作用。疫细胞，其主要生物学功

25、能是细胞毒作用和免疫调理作用。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成五固有样淋巴细胞五固有样淋巴细胞2、T细胞细胞3、B1细胞细胞4、嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞5、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成一补体系统一补体系统第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成三、固有免疫分子及其主要作用三、固有免疫分子及其主要作用二细胞因子二细胞因子第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成1调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成

26、2.调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成3、具有抗感染作用、抗肿瘤作用及诱导细胞凋亡。、具有抗感染作用、抗肿瘤作用及诱导细胞凋亡。三其他抗菌物质三其他抗菌物质1、抗菌肽：是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分、抗菌肽：是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌、真菌和某些包膜病毒具有直接杀伤作用。子多肽，对细菌、真菌和某些包膜病毒具有直接杀伤作用。2、溶菌酶：是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各、溶菌酶：是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶

27、酶体中。溶菌酶可以裂解种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。溶菌酶可以裂解G+菌细胞壁中菌细胞壁中N-乙酰葡萄糖胺与乙乙酰葡萄糖胺与乙-酰胞壁酸之间的酰胞壁酸之间的-1，4糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌细胞溶解。细胞溶解。3、乙型溶酶：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在、乙型溶酶：是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放。血浆凝固时由血小板释放。第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成一、固有免疫的应对特点一、固有免疫的应对特点 固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，但固有固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，但固有免疫细胞亦是经其细胞外表受体，识别表达于多种病原免疫细胞亦是经其细胞外表受体，识别表达于多种病原体外表的方式分子而活化，经特殊的信号转导途径，在体外表的方式分子而活化，经特殊的信号转导途径，在未经克隆扩增的情况下，产生效应分子，迅速产生免疫未经克隆扩增的情况下，产生效应分子，迅速产生免疫效应。效应。第二节第二节 固有免疫应对及其与固有免疫应对及其与顺应性免疫应对的关系顺应性免疫应对的关系第二节第二节 固有免疫应对及其