最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案设计

1、X X X X公司最终灭菌小容量注射剂配滤系统清洁验证方案编码:方案制定: 日期:方案审核： 日期:方案方案方案批准： 日期:一、概述二、目的三、验证小组及职责四、验证依据五、仪器仪表校验六、验证内容、方法与判断标准七、偏差汇总八、结果分析与评价九、再验证一、概述本公司最终灭菌小容量注射剂生产线是按 2010 年版 GMP 要求建设的，线上各设 备已按 GMP 要求验证完毕，符合设计要求，其验证详情参见各设备验证报告。配料系统是最终灭菌小容量注射剂生产线用于配制药液的工艺设备， 在无菌生产工 艺中，配料系统的清洁、灭菌效果对产品的质量有重要的影响，因此，在生产中更换 品种时必须进行设备的清洁、

2、灭菌。该生产线当前生产主要品种是 X X注射液和X X X X注射液，均为X X 生化药品，可以溶于热水，因而根据此性质确定主要以纯化水和注射用水清洗、流 通纯蒸汽消毒的清洁消毒方法。二、验证目的 由于在最终灭菌小容量注射剂生产结束后会有一部分的药液残留， 如清洁消毒不彻 底，在更换品种时易造成交叉污染，因此，制定有效的、可行的清洁灭菌方法，并对 其进行验证，是保证药品生产质量、防止或尽可能降低交叉污染的有效措施，也是生 产过程管理的主要组成部分之一。本验证方案， 主要是在最终灭菌小容量注射剂生产结束后， 对改造后的配滤系统按 照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 进行在线清洁、灭菌，能够从

3、设备及管道 内表面除去原、辅料、清洁剂、微生物、冲洗水中残留的异物等，以保证下一生产品 种的安全性 。三、验证小组及职责清洁验证小组由质量部、生产部相关人员组成，各部门人员职责如下：质量部负责监督设备清洁按照规程进行、清洁后取样及检测生产部负责生产结束后按照规程对设备进行清洁。四、验证依据文件名称存放处是否符合规定药品生产质量管理规范（2010年修订）是否药品GMP指南（无菌药品）是否确认与验证管理规程是否取样规程是否最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程是否筒式过滤系统使用规程是否PH-3C型PH计使用、维护规程是否SEVEN MULTI电导测定仪使用、维护规程是否岛津UV-2450型紫外分光

4、光度计使用、维护规程是否中国药典（2015年版）是否检查确认人：确认日期:五、仪器仪表校验名称规格型号生产厂家检定部门结果PH计PHS-3C上海精密科学仪器有限公司电导率仪Seven Multi瑞士梅特勒-托利多培养箱303-6上海沪南科学仪器联营厂紫外分光光度计UV-2450日本岛津检查确认人:确认日期:六、验证内容、方法与判定标准1、首次在线清洗效果确认：称取2g核黄素粉，加注射用水搅拌均匀,定容至1000ml，配制成浓度为2%。的核黄素，用 喷雾器均匀喷洒在配料罐、贮罐及2个收料罐内表面及罐盖，确保罐体内部各个部位全部喷 到。静置20分钟后，按照清洗规程进行在线清洗，清洗完毕后程序自动停

5、止运行。使用手持 紫外灯照射，波长为365nm，观察罐内有无核黄素残留，如罐内存在黄绿色荧光则说明有核黄 素残留。并记录有荧光白区域。核黄素配制记录序号配制日期核黄素质量(g)配制体积(ml)操作人1验证记录:观察部位目测核黄素残留位置(荧光区域)结论配料罐贮罐收料罐1收料罐2清洗人：日期:复核人：日期:2、清洗效果确认：2.1清洗方法：按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 进行在线清洗灭菌。收料罐内料液 灌封完成后，即可对配滤系统进行清洗灭菌，0.45um、0.22um筒式滤器拆下单独处理，再用快装管道将整个系统连接起来。确认配料罐与储料罐之间的管道阀门关闭，罐内压力为零。打开注射用水阀

6、门放水400000ml，开启搅拌清洗10分钟。清洗结束后，打开配 料罐与储料罐之间的管道阀门，将水用压缩空气压至贮料罐(压力控制在 0.1Mpa )，打 开循环泵，循环清洗10分钟后打入收料罐排放水排干后，关闭管道阀门排空压力用1% NaOH 溶液进行清洗，方法如下打开注射用水阀门放水400000ml，加入4000g NaOH，开启搅拌清洗10分钟。清洗结束后，打开配料罐与储料罐之间的管道阀门，将碱液用压缩空气压至贮料罐（压力控制在 0.1Mpa ），打开循环泵，循环清洗10分钟后打入收料罐排放。碱液排干后，用注射用水清洗 至中性。液位计清洗:配料罐使用后将液位计卸下拿至清洗间先用注射用水将液

7、位管冲洗干净，再 用0.1M NaOH 溶液（每日生产结束）/1 % NaOH 溶液（每周生产结束）将液位管内外 进行清洗，最后用注射用水冲洗至中性，安装至配料罐上同罐体一起纯蒸汽灭菌。设备外表面先用纯化水擦洗一次，之后用消毒剂（75%乙醇溶液或4%过氧化氢溶 液）擦拭一遍，晾干；消毒剂需每月更换使用。2.2最终淋洗水取样点及取样方法：配料罐、贮罐、收料罐取样口及配滤系统排水 管口。用干燥洁净的三角瓶量取150ml最终淋洗水，取样，送检PH、电导率；用洁净的管制瓶 取样50ml，送检可见异物；另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取200ml最终淋洗水，送检微生物 限度；用已除细菌内毒素勺三角瓶量取10

8、0ml最终淋洗水，送检细菌内毒I。考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位，X X注射液活性残留及微生 物限度设置以下取样点：收料罐 1、收料罐2内壁 配料罐投料口 配料罐盖内侧 贮罐盖口 贮罐盖内侧。2.3配滤系统清洗后检测结果:序号验证内容验证要求检查结果1配料罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。2最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.03电导率符合注射用水标准4贮罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。5最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.06电导率符合注射用水标准7收料罐1最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。8

9、最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.09电导率符合注射用水标准10收料罐2最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。11最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.012电导率符合注射用水标准13系统排水 口最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。14最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.015电导率符合注射用水标准检查人：日期:日期:复核人:2.2配滤系统清洗后淋洗水及接触碟取样:验证内容验证要求检查结果配料罐最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0.25EU/ml系统排水口最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0

10、.25EU/ml接触碟取样收料罐1内壁-1表面微生物w 25CFU/皿收料罐1内壁-2收料罐2内壁-1收料罐2内壁-2配料罐投料口配料罐盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧检查人：日期:3、在线灭菌确认3.1灭菌方法确认灭菌方法：按照 最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 进行在线灭菌。同 时打开配料罐、储料罐的纯蒸汽阀，配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内的冷凝水排出，不得堵 塞管道。通过对收料罐排水阀门的控制，观察收料罐排水管道处的温度达12c,配料罐内 压力在0.11-0.12Mpa,贮罐0.09-0.1Mpa ,保温40分钟，然后关闭进气阀 将罐内蒸汽排空， 关闭排水阀和循环泵，冷却后备用。灭菌温度达

11、到121 C时，每10分钟记录数据，要求40分钟内保持温度在121 C， 压力控制在规定范围内。配滤系统灭菌记录:配料罐时间温度压力贮罐时间温度压力收 料 罐1收 料 罐2操作人：复核人：日期:3.2取样方法：灭菌结束后，目测各个罐内是否有水迹；用已灭菌具塞玻璃瓶、三角 瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水共1000ml，全检。选取以下位置收料罐1内壁（2块）、收料罐2内壁（2块）、配 料罐投料口（ 1块）、配料罐顶盖内侧（1块）、贮罐盖口（ 1块）、贮罐盖 内侧（1块），通过接触碟法取样测定微生物限度。322判定标准：在线灭菌后罐内应干燥无水迹，末端冷凝水符合注射用水内控标准，接触碟培养

12、后微生物应符合规定。检测结果配滤系统灭菌后干燥情况验证内容验证要求检查结果配料罐透过视镜，目测罐内是否有水迹贮罐收料罐1收料罐2检查人：日期:复核人：日期:323.2配料系统灭菌后冷凝水验证内容验证要求检查结果全项符合注射用水标准符合规定不符合规定检查人：日期:复核人：日期:灭菌后配料系统接触碟培养验证内容验证要求检查结果接触碟取样收料罐1内壁 1表面微生物w 10cfu/皿收料罐1内壁 2收料罐2内壁 1收料罐2内壁一2配料罐投料口配料罐顶盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧复核人：日期：4、同步生产在线清洗确认4.1验证品种选择我公司该生产线的共线品种有： X X X X 注射液和X X 注射液。本方

13、案拟选取配滤系统改造后，恢复生产的前3批品种X X 注射液，进行生产后的清洁方法确认，以验证该配料系统的清洁方法切实有效，可以避免不同产品发生 混淆的可能。4.2清洁方法最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程筒式过滤系统使用规程X X注射液生产结束2小时后，按照最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规 程进行在线清洗灭菌。4.3配滤系统清洗后检测结果：取样方法：最终淋洗水取样点：配料罐取样口及配滤系统排水管口。用干燥洁净的三角瓶量取700ml最终淋洗水，取样，送检可见异物、PH、电导率及残留 量；另用灭菌处理后的生理盐水瓶量取200ml最终淋洗水，送检微生物限度;用已除细菌内毒素 的三角瓶量取100m

14、l最终淋洗水，送检细菌内毒素。考虑各设备直接接触药物的部位及难以清洁到的部位， X X注射液活性残留及微 生物限度设置以下取样点：收料罐 1内壁（2块）收料罐2内壁（2块）配料 罐投料口（ 1块）配料罐罐盖内侧（1块）贮罐盖口（ 1块）贮罐盖内侧（1 块）。检测标准：样品：批号X X注射液生产后清洗淋洗水序号验证内容验证要求检查结果1配料罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。2最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.03电导率符合注射用水标准4最终淋洗水中的X X含量不得检出5系统排水 口最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。6最终淋洗水PH值与清洗水的

15、一致5.0-7.07电导率符合注射用水标准8最终淋洗水中的X X含量不得检出检查人：日期:复核人：日期:样品：批号X X注射液生产后清洗淋洗水序号验证内容验证要求检查结果1配料罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。2最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.03电导率符合注射用水标准4最终淋洗水中的X X含量不得检出5系统排水 口最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。6最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.07电导率符合注射用水标准8最终淋洗水中的X X含量不得检出检查人：日期:复核人：日期:样品： 批号X X注射液生产后清洗淋洗水序号验证内容验证要求

16、检查结果1配料罐最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。2最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.03电导率符合注射用水标准4最终淋洗水中的X X含量不得检出5系统排水 口最终淋洗水目测设备清洁后无可见残留，清洗水澄明无异 物。6最终淋洗水PH值与清洗水的一致5.0-7.07电导率符合注射用水标准8最终淋洗水中的X X含量不得检出检查人：日期:复核人：日期:433微生物标准样品:（批号）X X注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样验证内容验证要求检查结果配料罐最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0.25EU/ml系统排水口最终淋洗水微生物量w 10CFU/1

17、00ml细菌内毒素w 0.25EU/ml收料罐内壁-1收料罐内壁-2接触碟配料罐投料口取样配料罐盖内侧表面微生物w 25CFU/皿贮罐盖口贮罐盖内侧日期:日期:检查人: 复核人:样品：（批号）XX注射液生产后清洗淋洗水及接触碟取样验证内容验证要求检查结果配料罐最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0.25EU/ml系统排水口最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0.25EU/ml接触碟取样收料罐内壁-1表面微生物w 25CFU/皿收料罐内壁-2配料罐投料口配料罐盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧检查人：日期:日期:复核人:样品： （批号）XX注射液生产后清洗淋洗水

18、及接触碟取样验证内容验证要求检查结果配料罐最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0.25EU/ml系统排水口最终淋洗水微生物量w 10CFU/100ml细菌内毒素w 0.25EU/ml接触碟取样收料罐内壁-1表面微生物w 25CFU/皿收料罐内壁-2配料罐投料口配料罐盖内侧贮罐盖口贮罐盖内侧检查人：日期:复核人：日期:5、同步生产在线火困确认5.1灭菌方法确认灭菌方法：按照 最终灭菌小容量注射剂配滤系统使用规程 进行在线灭菌。同时打开配料罐、储料罐的纯蒸汽阀，配料罐压力大于贮料罐压力。使罐内的冷凝水排出，不得堵塞管 道。通过对收料罐排水阀门的控制，观察收料罐排水管道处的温度

19、达到2c,配料罐内压力 在0.11-0.12Mpa，贮罐0.09-0.1Mpa，保温40分钟，然后关闭进气阀，将罐内蒸汽排空，关 闭排水阀和循环泵，冷去后备用。灭菌温度达到121 C时，每10分钟记录数据，要求40分钟内保持温度在121 C， 压力控制在规定范围内。 （批号）X X注射液生产后配滤系统灭菌记录时间温度压力时间温度压力操作人：复核人：日期:（批号）X X注射液生产后配滤系统灭菌记录时间温度压力时间温度压力操作人：复核人：日期:时间温度压力时间温度压力（批号）X X注射液生产后配滤系统灭菌记录操作人:复核人:日期:5.2取样方法：灭菌结束后，目测各个罐内是否有水迹；用已灭菌具塞玻璃

20、瓶、三角 瓶和生理盐水瓶取配滤系统排水管末端冷凝水1000ml，全检。选取以下位置收料罐内壁（2块）、配料罐投料口（ 1块）、配料罐 顶盖内侧（1块）、贮罐盖口（ 1块）、贮罐盖内侧（1块），通过接触碟法取样 测定微生物限度。判定标准：在线灭菌后罐内应干燥无水迹，末端冷凝水符合注射用水内控标准，接触碟培养后 微生物应符合规定。检测结果配滤系统灭菌后干燥情况样品：（批号）X X注射液配滤系统灭菌后验证内容验证要求检查结果配料罐透过视镜，目测罐内是否有水迹贮罐收料罐检查人：日期:复核人：日期:样品：（批号）X X注射液配滤系统灭菌后验证内容验证要求检查结果配料罐透过视镜，目测罐内是否有水迹贮罐收料罐检查人：日期:复核人：日期:样品：（批号）XX注射液配滤系统灭菌后验证内容验证要求检查结果配料罐透过视镜，目测罐内是否复核人：日期:523.2配料系统灭菌后冷凝水样品：（批号）XX注射液配滤系统灭菌冷凝水验证内容验证要求检查结果全项符合注射用水标准检查人：日期:复核人：日期:样品：（批号）XX注射液配滤系统灭菌冷凝水验证内容验证要求检查结果全项符合注射用水标准检查人：日期:复核人：日期:样品：（批号）XX注射液配滤系统灭菌冷凝水验证内容验证要求检查结果全项符合注射用水标准检查人：日期:复核人：日