利妥昔单抗在激素治疗失败的原发免疫性血小板减少症患者的临床疗效及影响因素观察

1、利妥昔单抗在激素治疗失败的原发免疫性血小板减少症患者的临床疗效及影响因素观察研究背景和目的原发免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia,ITP)是一种以外周血小板计数减少为特点的获得性自身免疫相关性出血性疾病,其特征是机体对自身抗原免疫失耐受,体内产生大量针对血小板的抗体而导致血小板破坏过多和产生减少。糖皮质激素是标准的一线治疗药物,包括常规剂量泼尼松(1mg/Kgd)或大剂量地塞米松(HD-DEX,40mg/d*4d),持续缓解率可达60%-80%尽管大多数患者使用激素有效,但只有少数患者能够获得持续反应。二线治疗目前临床常用的方法主要有促血小板生成药物、脾切除术、抗

2、CD2M克隆抗体(利妥昔单抗)及其他免疫抑制药物等。对于激素无效或者耐药患者,如何选择二线治疗,目前尚缺乏统一的标准,是当下临床医生需要解决的重要问题。利妥昔单抗(Rituximab,RTX)是一种针对B淋巴细胞上表达的标志性抗原CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，能靶向清除B细胞，作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC),补体依赖的细胞毒作用(complementdependentcytotoxicity,CDC)和细胞凋亡直接诱导，由于其耗竭B细胞的作用，RTX已被用于治疗多种自身免疫疾病，国内外多项

3、临床试验表明RTX治疗ITP效果显著且不良反应小,目前已越来越多的应用于ITP患者尤其是激素治疗失败的复发难治性ITP。但RTX并不能使所有患者获益，目前尚缺乏预测RTX疗效的临床指标和实验室检查,且因其相对高昂的治疗花费,影响了临床医师和患者在治疗方案上的选择。对于糖皮质激素治疗失败的患者,包括初始激素治疗无效(激素无效)和初始治疗有效,但在激素减量过程中不能维持或因疾病复发反复用药后出现耐药(激素耐药)，这两种情况发病机理可能并不完全相同,其对RTX旭反应是否也存在不同,目前并不清楚也无相关研究。因此，本课题通过回顾性分析，观察激素治疗失败ITP患者应用RTX台疗的疗效情况,并分析比较激素

4、无效和激素耐药ITP患者对RTX台疗的反应情况,同时探究影响RTXff效的其他相关因素,探索RTXffl于ITP的最佳治疗方案,为合理选择二线药物提供循证医学证据。资料与方法本实验采用系统性回顾分析的研究方法通过医院病案数字化综合管理系统,连续收集2016年1月至2018年6月于山东大学齐鲁医院血液科收治的ITP病人的临床资料,根据专家指南与共识,均符合ITP诊断标准且均接受过正规糖皮质激素治疗,在激素治疗无效或产生耐药后二线给予RTX500m肝次治疗。最终筛选出符合纳入标准的病例57例,采用门诊、住院、电话等方式随访,观察并记录患者治疗前及治疗后14天一3年内血小板计数情况,对患者的总反应率

5、(overallresponse,OR)、完全反应率(completeresponse,CR)、起效时间(timetoresponse,TTR)、维持时间以及激素反应性、病程等指标进行统计学分析,同时对患者性别、年龄、疾病分期、临床表现及既往治疗方案等进行相关性统计。统计方法：数据使用统计软件SPSS22.0版本进行整理分析，以0.05为检验标准。对计量资料检验其正态性,若符合正态分布则选择t检验,若不符合正态分布则采用秩和检验,以中位数M(min,max)表示;对计数资料采用卡方检验。结果1.疗效分析：至随访结束时,57例激素治疗失败接收RTX500m抨次治疗的患者中，完全反应(CR)16例

6、，有效(R)11例，总有效率(OR)47.37%(27/57)。中位随访时间为25(6-36)个月,至随访结束时共6例患者复发,其中5例复发患者再次应用RTX有效,1例复发患者后再次应用RTX95效。27例有效患者的中位起效时间为28(13-58)天,中位维持时间为20(2-36)个月。所有病例均未出现严重肝肾功能损害、血液系统恶性损伤、重症感染等不良反应，仅1例患者使用RTXt出现明显乏力不适，伴轻度恶心、呕吐等胃肠道反应,经对症支持治疗后缓解。2.影响因素分析：至随访结束时，OR患者与NR患者中激素的反应性(激素耐药或激素无效)及病程比较差异具有统计学意义。RTX台疗有效的27例患者中，激素耐药者19例,激素无效者8例,RTX治疗无效的30例患者中，激素耐药者13例，激素无效者17例，卡方检验其P值为0.04。RTX台疗有效的27例患者中，病程时间02个月者16例,>12个月者11例,RTX治疗无效的30例患者中，病程时间012个月者3例,>12个月者27例，卡方检验其P值为0.001。而患者的性别、年龄及治疗前血小板数目、既往治疗方案均无显著统计学差异(P值分别为:0.574、0.81、0.532、0.889).结论1.RTX作为二线治疗方案对激素无效和激素耐药的ITP患者有确切疗效,尤其是激素耐药的患者疗效更好