大颗粒淋巴细胞白血病

1、大颗粒淋巴细胞白血病诊断及鉴别诊断黄黎概述v大颗粒淋巴细胞(LGL)胞体较一般淋巴细胞大，胞浆较丰富。因含有多个粗大嗜苯胺蓝颗粒而得名v包含CD3-自然杀伤(NK)细胞和CD3+(T细胞)2个细胞群,约占正常外周血单个核细胞的1015，其中NK细胞占85，T细胞占15。v来源于LGL的克隆性增生性疾病称为LGL白血病(LGLL)。概述v根据细胞起源不同分为T细胞性和NK细胞性；并根据其临床特点分为惰性和侵袭性2类。v分别命名为惰性T-LGLL、侵袭性T-LGLL、慢性NK细胞白血病（惰性）及侵袭性NK细胞白血病。v因LGLL发病率低约占所有T细胞和NK细胞肿瘤性疾病的2一5单凭细胞形态学和临床

2、表现不易确诊常致漏诊甚至误诊。 一、惰性惰性T-LGLLv惰性T-LGLL约占所有LCLL的85,中位发病年龄60岁。老年多见，无性别差异。v病因不详，可能与某些病毒抗原如人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)和自身抗原的慢性刺激导致效应性CD8+细胞持续克隆性增殖。及Fas/Fas配体(FasL)、磷酸肌醇3激酶一丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(P13K-AKT)、细胞外信号调节激酶(ERK)途径失调引起凋亡减少有关。临床表现临床表现 v约60的患者就诊时可出现全身症状，包括与中性粒细胞减少有关的反复细菌感染、乏力、盗汗、体重减轻等。v常伴有自身免疫性疾病。如纯红细胞再生障碍性贫血(简称纯红再障)、类风湿性关

3、节炎、特发性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、系统性红斑狼疮以及干燥综合征(Sjorgen综合征)等。类风湿关节炎在西方多见，而在我国少见我国以纯红再障多见。v体征主要有脾脏肿大、肝脏肿大，而淋巴结肿大、肺浸润少见。实验室检查实验室检查v多数患者外周血LGL增多，绝对值常2109/L。90的患者l109/L；可有不同程度慢性中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。在亚洲国家贫血多见，约占60，西方国家以中性粒细胞减少多见，约占62。v惰性T-LGLL的经典免疫表型为CD3+D8+CD57+T细胞受体(TCR)+，而CD4-CD56-、泛T细胞标记CD5CD7低表达。偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+

4、或CD4-D8-TCR+的T-LGLL病例报道。实验室检查实验室检查 v惰性T-LGLL常有体液免疫异常，如多克隆高免疫球蛋白血症，类风湿因子、抗核抗体、循环免疫复合物及抗中性粒细胞抗体等可以阳性。v大多数患者核型正常，不到10的患者可以出现3号、8号及14号染色体3体，6号及5q缺失，12p和14q倒位。实验室检查实验室检查v骨髓检查可见有LGL浸润，髓系细胞成熟障碍。v免疫组化技术可以标记出CD3+LGL。v但LGL骨髓浸润程度与临床症状的轻重无关。v所以骨髓检查并非诊断该疾病所必需除非外周血LGL绝对值O5109/L且临床症状不明显时。T-LGLL的诊断的诊断 vT-LGLL主要的诊断标

5、准有：v外周血T-LGL持续增多，淋巴细胞总数常在(2-20)109/L。然而亦有2530的T-LGLL患者外周血T-LGL低于05109/L。v具备特征性的免疫表型。即CD3+CD8+CD57+D4-CD56-，用PCR或Southem Blot检测TCR基因重排可以明确LGL的单克隆性。一般为TCR+，少数患者为变异亚型，如CD3+CD4+D8-CD57+TCR+或CD3+D4+CD8+CD57+ TCR+或CD3+CD4-CD8-CD57- TCR+。 T-LGLL的诊断的诊断v有外周血细胞减少、脾肿大等临床表现多伴有类风湿性关节炎、纯红再障等自身免疫性疾患。v其中前2条标准为诊断惰性T

6、-LGLL所必需。对没有临床症状、且外周LGL05109/L的患者，需行骨髓穿刺检查，骨髓中克隆性LGL浸润支持LGLL的诊断。治疗v目前尚无评估TLGL白血病疗效的l临床期研究，大部分治疗经验来自于回顾性的病例报道。v对于无症状患者进行密切随访。v开始治疗的指征是：反复感染、严重粒细胞缺乏(ANC05X109L)、继发性贫血(Hb100gL)、 血小板减少(BPC1个月)使用高剂量的糖皮质激素。v对伴有严霞粒细胞缺乏及同时使用激素治疗的患者有必要预防性使用抗生素。治疗v目前，一些期临床试验正在进行中。v东部肿瘤协作组ECOG5998项试验。评价MTX治疗严重粒细胞缺乏、有症状的或输血依赖的T

7、-LGL白血病的作用。vMTXIOmgm2/周，口服，连续4个月。并给予泼尼松1mg/kg.d，连续30 d，其后泼尼松逐渐减量。v对此方案有部分疗效的患者可继续应用至1年。4个月后对其无反应的患者给予口服CsA 100mgd，连续1年，最初30 d同时给予泼尼松。治疗v另一期临床试验是评价CsA在LGL白血病患者中的疗效，并分析CsA治疗前后LGL白血病患者的基因表达谱。v此外，法尼基转移酶抑制剂在治疗有症状的T-LGL白血病的有效性，也正在期临床试验中。v另有报道应用氟达拉滨、克拉曲滨、喷司他丁等嘌呤类似物为基础的方案亦有相当疗效，清除恶性克隆优于MTX、CsA等。治疗v有报道在T-LGL

8、白血病及NK细胞白血病患者中，CD52表达于所有非正常细胞。有研究评估了阿仑单抗作为T-LGL白血病一线治疗的疗效，10 mgd，连续10d。3个月达到疗效。v希普利珠单抗，作为人源的抗CD2单抗。目前正在I期临床试验中，用于复发、难治的ClY2+T细胞淋巴瘤白血病，包括T-LGL白血病。给药方案为每周连续给药3 d，隔周使用，连续16周，此外每周给药1次的方案也在试验中。v细胞因子IL-2和IL-15与LGL增殖、存活及细胞毒作用也有关，人源化的MiK-B-l单抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受体的共同B亚单位)，其安全及耐受性在评估中。二、侵袭性侵袭性T-LGLLv侵袭性T-L

9、GLL罕见，病因不明，中位发病年龄41岁，无种族差异。v其发病机制尚不明确，有推测认为其可能来源于惰性T-LGL白血病的克隆演化，然而大多数学者认为其是原发的。v因发病率低，资料有限，WHO并未将其单独分型。临床表现临床表现 v起病急，进展迅速，绝大多数患者出现B症状。肝、脾、淋巴结肿大，淋巴细胞增多，不同程度的贫血、血小板减少。v此病患者预后不良。生存期一般为数月至2年。诊断标准诊断标准v诊断基于以下标准：外周血LGL增多05109/L一般多l0109/L；免疫表型多为CD3+CD8+CD56+，TCR重排为单克隆性；进展迅速的B症状。肝、脾、淋巴结肿大和外周血细胞减少。 鉴别诊断v其须与惰

10、性的TLGL白血病相鉴别，惰性T-LGL白血病经常缺乏NK细胞表面标志CD56，且常表现出中性粒细胞减少及自身免疫性疾病。v此外，由于临床表现相似，还须与侵袭性NK细胞白血病相鉴别，侵袭性NK细胞白血病不表达CD3，无TCR基因克隆性重排，或确定细胞内有游离EB病毒存在。此外侵袭性NK细胞白血病的发病率相对更高。治疗v侵袭性TLGL患者对常规剂馈的化疗效果不佳。v建议以急性淋巴细胞自血病样的方案诱导治疗，包括对中枢神经系统白血病的预防。v初次缓解后及早行造血干细胞移植可能会改善预后。三、慢性慢性NK细胞白血病细胞白血病v慢性NK细胞白血病又称慢性NK细胞增多症，缺乏TCR及IgH样的克隆性标志

11、，在2008年WHO淋巴造血及淋巴组织肿瘤分类(第4版)中，将其单独划为慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。列于成熟NK和T细胞肿瘤目录下，约占所有LGL的5。v中位发病年龄58岁，男性多见。病因不明确。可能与病毒(如HTLV)感染有关，但EB病毒(EBV)阴性。 临床表现临床表现 v外周血LGL持续增多，中位数一般在2.3109/L左右，常有中性粒细胞减少和贫血。v有部分患者并发白细胞破碎性血管炎和急性肾小球肾炎。v此病进展缓慢，预后尚好。极少数有转化为侵袭性NK细胞白血病或结外NK细胞淋巴瘤的可能。诊断诊断 v因缺乏克隆性标志，此病确诊相对困难。临床观察和随访更显重要。v以下几条

12、有助于诊断，有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及骨髓受累表现，EBV检测阴性，外周血LGL增多，持续超过6个月，典型免疫表型为CD2+CD56+CDl6+sCD3-。v有报道杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)在慢性NK细胞白血病细胞表面有异常表达，但是能否作为克隆性标志，还有待于大样本量的研究。治疗v与惰性T-LGL白血病的治疗相似，无症状及血液学指标正常的患者应进行观察等待，有症状或出现血细胞减少时可给予治疗。v治疗上目前尚缺乏临床试验，以lVlTX、CTX及CsA(加或不加激素)为基础的免疫抑制治疗通常是一线选择。四、侵袭性侵袭性NK细胞白血病细胞白血病v侵袭性NK细胞白血病在亚洲人群高发，

13、中位发病年龄为39岁，无性别差异，发病约占所有LGL增殖性疾病的10。v其发病与EBV感染相关，病情进展迅速，预后恶劣，中位生存时间为58d。v有的患者只有全身淋巴结肿大而无血液和骨髓侵犯则应诊断为侵袭性NK细胞淋巴瘤。临床表现临床表现 v绝大多数患者起病时即有明显的B症状。v多数患者肝、脾受累，部分患者淋巴结肿大，亦有髓外组织如皮肤、胃肠道、中枢神经系统和生殖器受侵犯的报道。v该病发病呈暴发性，短期内可出现多脏器衰竭，以肝功能衰竭为主，常因多脏器功能衰竭或因凝血功能异常、血小板减少所致颅内出血而死亡。 实验室检查实验室检查 v外周血多有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。外周血涂片可见多少不等

14、的LGLL细胞，胞核多为圆形，染色质疏松或致密，有时可见清晰核仁，胞浆丰富略嗜碱性，可见粗细不等的嗜天青颗粒。v骨髓涂片中可见LGLL细胞广泛或局灶性浸润，伴有反应性噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。骨髓活检可见异常细胞呈簇状或片状分布，常见凋亡小体和骨髓坏死，有时可见骨髓纤维化。实验室检查实验室检查v侵袭性NK细胞白血病最常见的免疫表型为CD2+CD56+sCD3- TCR-；虽然sCD3阴性，但胞浆内可见CD3链表达；虽TCR基因重排阴性，但KIR常呈单克隆性。v多数患者有凝血功能障碍。可并发弥散性血管内凝(DIC)；血清EBV抗体阳性；较常见的染色体异常为del(6)(q21q25)和17

15、p13缺失等。诊断标准诊断标准 v外周血和骨髓可见较多LGL，比正常LGL稍大，胞质丰富，苍白或略嗜碱性，含有嗜天青颗粒，有时与中幼粒细胞不易鉴别。v免疫表型符合CD2+CD56+sCD3- TCR- TCR-；vEBV阳性；v常见的染色体异常为del(6)(q21q25)；v有B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少和贫血。治疗v本病对化疗反应差。标准的化疗如CHOP方案对其无效。v高强度的含总环类药物的ALL方案的化疗，同时预防中枢神经系统白血病可作为初始治疗方案。v诱导缓解后进行造血干细胞移植可能改善预后。五、4种LGLL鉴别要点六、展望v对LGL白血病的初次描述是在20多年前，至今