神经营养因子的临床应用近况

1、    神经营养因子的临床应用近况        神经疾病的治疗一向被认为很困难，但是，随着临床诊断治疗神经疾病经验的不断积累，神经内科疾病大多可以治愈或减轻症状。例如，应用类固醇剂治疗血管损伤早期的急性期、多发性硬化症、重症肌无力等，通过影响机体的免疫功能，从而减轻或缓解症状。但是，类固醇剂除了治疗这些疾病外，能使残废的组织渐渐地进行性地神经细胞脱落，这部分疾患被称为变性疾病。近年来，以遗传性疾病为主体的神经细胞死亡已越来越明确，这是由于种种遗传因子异常的缘故1。在不久的将

2、来，被称为遗传因子治疗的形式将会运用遗传因子异常的知识，不断反映到遗传因子缺陷疾患的治疗上，现在已在诊断方面获得实惠。本文阐述的神经营养因子是遗传因子治疗正逐步现实化的新的手段。神经营养因子的临床应用，见附表。附表神经营养因子的临床运用 营养因子受体靶神经细胞相应疾病NGFTrK A胆碱能神经脊髓神经交感神经老年痴呆病胆怯忧郁综合征BDNFTrK B运动神经节中脑多巴胺神经节肌萎缩性侧索硬化症帕金森氏病NT-4/5TrK B脊髓神经节纹状体神经舞蹈病NT-3TrK C小脑粒状神经亚急性混合脊髓侧后索变性疾病CNTFCNTFR/LIFQ/GP130运动神经肌萎缩性侧索硬化症GDNF运动神经中脑多

3、巴胺神经肌萎缩性侧索硬化症帕金森氏病IGF-1IGF-1R运动神经肌萎缩性侧索硬化症TGF-2TGF-3TGF-RsTGF-Rs中脑多巴胺神经帕金森氏病附表汇集了目前临床可以应用的神经营养因子，相应作用的受体，受体存在于哪些神经细胞以及相对应的神经变性疾患，据此，有针对性地选择神经营养因子来治疗神经变性疾患。1选用NGFNGF的高亲和性受体被称为TrK A受体，仅分布在中枢神经的细胞核内，这种神经细胞核一旦发生改变，可降低NGF受体的亲和力，引起老年性痴呆病。因此，可以考虑应用NGF来治疗。在北欧，已经有用NGF注入髓腔内治疗老年性痴呆病的报道2。另外，有将NGF制成一种正常的分泌细胞移植到动

4、物脑内的报道。NGF对后根神经节细胞，交感神经节细胞起到营养的效果，对变性遗传性末梢神经疾病和低糖综合征等系统变性疾病也有一定的疗效。2选用BDNFBDNF作用于TrK B受体，TrK B受体广泛分布在中枢神经系统大脑皮质层、大脑基底核及小脑颗粒层。BDNF多被应用于诊断、检查变性疾病，进一步做细胞水平实验提示，BDNF对中枢多巴胺神经细胞和丝状体神经细胞有营养效果3.4。因此认为，有望应用于帕金森氏病和舞蹈病的治疗。除此之外，从逆行性轴索传出神经取出细胞体观察的实验结果看，发现BDNF对脊髓运动神经有营养效果，在美国已开始应用于肌萎缩性侧索硬化症的试验性治疗。NF-4/5也是作用于TrK B

5、受体，与BDNF一样可用于相同疾病的治疗。近年来，BDNF对脊髓运动神经的作用受到广泛的关注。最近报告，BDNF是一种分裂因子，能使感觉神经的脊髓后根神经节细胞减少5.6，从而引起原来疾病再次复发。3选用NT-3TrK C是分布在脑内NT-3作用的受体，与BDNF的TrK B受体在脑内分布的部位相同，较少单独引起神经变性疾病，目前仅考虑应用于末梢神经性病变的治疗。4选用CNTF前述CNTF主要对运动神经有营养效果，因此被期望用于肌萎缩性侧索硬化病的治疗。在美国，从已经进行的临床试验性治疗的第一阶段结果来看，由于临床效果不理想，注射部位疼痛、灼热感等副作用而不得不停止继续临床试验性治疗。临床试验

6、性治疗还存在诸多问题，如选择最佳给药方法，最适宜的给药量等，这些都是研究者需要解决的问题，目前尚未有充分证据的实验资料。我们曾使用小白鼠做实验模型，但是，CNTF在体内的半衰期极为短暂，未获成功。5选用GDNFGDNF是目前最有希望的神经营养因子。它与从神经胶质细胞株分离出的生长因子、TGF-族、神经营养素、CNTF等，具有不同的信息传递机构7，它对多巴胺能神经的营养效果最佳8.9。因而，正被期待与BDNF一样应用于帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症的治疗。6选用TGF-2最近研究提示，其与GDNF一样，对中脑多巴胺神经具有营养效果10，被用于帕金森氏病治疗的研究。7选用IGF-1IGF-1是类似

7、胰岛素的一种蛋白质，其受体广泛分布在体内各个部位。在美国和日本正在应用这种营养因子对肌萎缩性侧索硬化症进行试验性治疗，皮下注射数次，体内半衰期可达很长时间，能保持持续有效的血药浓度阈值。这是由于其被逆行性轴索输送的作用，从而延长了生物转化过程；并推断在神经末梢终点传递信息，还能穿越血脑屏障，作用于脊髓运动神经。 作者单位：南宁市第一人民医院南宁530022参考文献1Johnson E M，Gorin P，Brandeis LD,et al.Dorsal root ganglion neurons are destroyed by exposure in utero to maternal an

8、tibody to nerve growth factor. Science,1980,210:9162Seiger A,Vordberg A.von Hdst H.et al.Lntracranial infusion of purified nerve growth factor to an alzheimer patient the first attempt of a possible future treatment strantegy,Behav Brain Res,1993,57(2):2553Hyman C,Hofer M.Barde YA,et al. BDNF is a n

9、eurotrophic factor for dopaminergic neurons of substancia nigra.Nature,1991,360:2304Ventiniglia K,Mather PE,Jones BE.The neurotrophic BDNF,NT-3.NT-4/5 promotes survival and morphological and biochemical differentiation of striatal neurons in vitro.Eur J Neurosci.1995,7(2):2135Conover JC,Erickson JT,

10、Katz DM.Neuronal deficits not involving motor neurons in mice lacking BDNF and/or NT-4.Nature.1995,375:2356Liu X,Ernfors P.Wu H,et al.Sensory but not motor neuron deficits in mice lacking NT-4 and BDNF.Nature,1995,375:2387Lin LF,Doherty DH.Lile JD,et al.GDNF a glial cell line-derived neurotrophic fa

11、ctor for midbrain dopaminergic neurons.Science,1993,260:11308Yan Q,Matheson C,Lopez OT.Ln vivo neurotrophic effects of GDNF on neonatal and adult facial motor neurows.Nature,1995,373:3419Oppenlrein RW,Houenow LJ,Johnson JE,et al.Developing motor neurons rescued from programmed and anotomy in duced cell de