浅论犀黄丸治疗恶性肿瘤临床和实验研究近况

1、浅论犀黄丸治疗恶性肿瘤临床和实验研究近况 【关键词】 犀黄丸；恶性肿瘤；临床研究；实验研究；综述犀黄丸出自清王洪绪所着外科证治全生集卷四,一名西黄丸,由牛黄、麝香、乳香、没药、黄米饭捣烂为丸,用于治疗乳岩、瘰、痰核、流注、肺痈、小肠痈等症。现收载于卫生部药品标准中药成方制剂第九册,是目前临床应用较理想的抗癌中成药。近年来,许多医家在其基础上化裁而来的时方在临床应用上取得了较好的疗效,同时关于其药理作用的实验研究也日渐增多,笔者现整理如下。1 临床研究1 肺癌郭氏等1将60例中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分为治疗组与对照组(各30例),2组均予化疗,治疗组加用西黄丸,3 g/次,2次/

2、d。结果：治疗组和对照组的临床受益率分别为46.67%和40.00%,1年生存期分别为50.00%和43.33%,2组比较差异有统计学意义(P0.05)。提示西黄丸联合化疗疗效优于单纯化疗,能够提高1年生存期,减轻化疗不良反应。肖氏等将60例中晚期肺癌患者分为治疗组和对照组(各30例),均接受4个周期化疗。治疗组加用西黄胶囊,20 g/次,3次/d,2个月为1个疗程。结果：治疗组和对照组有效率分别为80.0%和46.7%,2组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗组在临床症状、中位生存期、生活质量改善等方面明显优于对照组(P0.05)。结论：中医中药加放、化疗综合治疗中晚期肺癌的疗效优于放化

3、疗组,且患者依从性好。徐氏等治疗34例化疗失败B、期NSCLC患者,用中药海马犀黄颗粒治疗(犀黄丸加海马、三七等),4粒/次,3次/d,连用3个月。查外周血T细胞亚群,CD4、CD4/CD8、NK细胞活性升高,CD8下降,与治疗前相比差异有统计学意义(P0.01),提示患者免疫功能增强,并能提高患者生存质量,可作为其化疗失败后的补救治疗,尤其适用于有严重肝肾功能损害及骨髓造血功能抑制而不宜继续化疗或晚期恶病质不适合化疗的NSCLC患者选用。邸氏等报道,六君子汤合西黄丸加减治疗原发性肺癌2例,口服西黄丸,每次3 g,每日2次,带瘤生存2年余。2 肝癌仲氏等用犀黄丸方加味制成复方犀黄胶囊治疗60例

4、肝癌患者,每日2次,每次2粒,2个月为1个疗程,共观察153个疗程,结果部分缓解者3例,稳定者47例,恶化者10例,肝肾功能均无异常改变。梁氏等治疗1例原发性肝癌患者,方用行瘀除症汤加减,另每日早晚各服犀黄丸1丸,以高丽参炖服,并与人参养荣汤等及食疗等配合,带瘤生存近6年。3 乳腺癌那氏用犀黄丸加味治疗乳腺癌1例,首用逍遥散加味以疏通气机,破其积聚,后用加味犀黄丸主攻其乳癌,加猴枣、三七、山慈菇等制为丸剂,每日2丸,期间随证加减,*肿块脱落。后经6年随访,双侧*无肿块。4 其他肿瘤唐氏治疗1例慢性淋巴细胞白血病患者,犀黄丸每日4.5 g,分23次口服,配以益气养阴解毒方,连用2个月,贫血改善。

5、后连用犀黄丸31个月,病情持续稳定。吴氏治疗食管中下段鳞癌,方用西黄丸6 g,每日2次,辅以生半夏、生胆南星、生姜等煎汤频服,10个月后,复查钡餐,肿瘤无明显变化。谭氏10用西黄丸治疗胆囊癌肝转移,用中医辨证施治加西黄丸,每日6 g,追踪观察1年,多次复查示肿瘤病灶略有缩小。另一例鼻咽癌放疗后骨转移,经化疗及其他抗癌中成药治疗均无明显效果,需用镇痛剂。加用西黄丸后,患者疼痛锐减。2月个后复查ECT,原骨转移灶明显减少,坚持服用西黄丸2年。唐氏11采用西黄胶囊配合化疗治疗恶性肿瘤,将56例患者随机分为治疗组(中药化疗)30例和对照组(单纯化疗)26例。治疗组予西黄胶囊,每次8粒,每日2次,21

6、d为1个疗程,连用4个疗程。结果治疗组和对照组有效率分别为56.7%和26.9%,治疗组有效率、生活质量改善情况明显优于对照组(P0.05)。2 实验研究2.1 体外实验2.1.1 对肝癌细胞的作用 熊氏等12-13采用四唑盐比色法(MTT)检测复方犀黄丸对人肝癌细胞(Bel-7402)的抑制率,结果达39%。10%、15%、20%含药血清组对癌细胞的生长抑制率高于对照组及2.5%、5%组(P0.05),其血清浓度与抑制率呈直线相关。提示复方犀黄丸对肝癌细胞体外生长有一定的抑制作用。另用流式细胞仪分析细胞周期时相分布,显示含药血清处理24 h,S期细胞比例增加,G2-M期细胞减少；处理48 h

7、后,G0/1期细胞增多,S期细胞减少(P0.01)。提示复方犀黄丸含药血清可干扰人肝癌细胞系细胞周期。熊氏等14用犀黄丸含药血清作用于Bel-7402,观察到细胞体积缩小,部分细胞核破裂,呈现大小不等、形态不规则的荧光染色碎片或梅花状核型。染色质固缩,并凝结成块,聚集在核膜周边,呈新月状或肾状,且凋亡细胞数量随含药血清的浓度增加和作用时间延长而增多。李氏等15在用不同浓度犀黄丸含药血清作用Bel-7402不同时间后,发现其杀伤率最高达75%,显着高于对照组(P0.01)。用SASB法检测Bel-7402细胞的Bcl-2、C-myc基因蛋白表达降低,p53基因蛋白表达增强。李氏等16用流式细胞仪

8、检测犀黄丸(含药血清)诱导Bel-7402凋亡过程中发现,DNA琼脂糖凝胶电泳法显示有明显的DNA梯带,同时细胞内游离钙离子浓度明显升高,以凋亡早期明显,可能是诱导肝癌细胞凋亡的机制之一。金氏等17研究发现,西黄丸浸提液(100、200 L/mL)可显着降低肝癌细胞SMMC7721分泌的血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平(P0.05,P0.01),且抑制作用有一定的剂量依赖性。5 d时其浸提液200 L/mL比对照组显着降低SMMC7721分泌的亲基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶9、亲基质金属蛋白酶2活性(P0.05,P0.01)；7 d时更为明显,2种浓度均显着降低其活性(P0.05,P0

9、.01),且有一定的剂量依赖性。金氏等18用流式细胞术测定2种浓度西黄丸,SMMC7721中G0-G1期细胞比例显着低于对照组(P0.01),200 L/mL使G2-M期增多(P0.01),表明西黄丸可特异性地将肿瘤细胞阻滞在G2-M期。2.1.2 对乳腺癌细胞的作用 梁氏等19用MTT法检测10%、15%、20%西黄丸含药血清组对人乳腺癌细胞(MCF-7)的生长抑制,均明显高于阴性对照组(P0.01)及2.5%和5%组,血清浓度与抑制率呈直线相关。流式细胞仪周期分析结果显示,含药血清处理24 h,S期细胞比例增加,G2-M期细胞减少；处理48 h后,G0/1期细胞增多,S期细胞减少。说明西黄

10、丸含药血清早期主要影响细胞进入G2-M期,后期主要使细胞停滞于G0/1期,推断其作用机制主要表现在使大部分细胞停滞在DNA合成前期,导致癌细胞发生凋亡。金氏等20用MTT法分别测定犀黄丸浸出液对MDA-MB-231、SMMC7721、T24、HL-60、A549肿瘤细胞的增殖,均有明显的抑制作用(P0.05,P0.01),且呈剂量依赖关系,以MDA-MB-231、SMMC7721为敏感。结论：犀黄丸对多种人肿瘤细胞有明显抑制作用,但敏感性存在较大的差异。2.2 体内实验唐氏等21建立S180实体瘤模型小鼠60只,随机分为4组,并设阴性对照组。结果：联合用药组抑瘤率55.4%,显着高于阴性组(P

11、0.05),且高于单用西黄丸或5-氟尿嘧啶(5-Fu)组(均P0.05)。提示西黄丸和5-Fu联合应用具有协同作用。金氏等18给予移植性U14荷瘤小鼠模型西黄丸,流式细胞术测定细胞周期。结果：西黄丸高剂量组中导致U14细胞G0-G1期细胞比例显着低于模型组(P0.01),G2-M期细胞增多(P0.01)。显示西黄丸可将肿瘤细胞阻滞在G2-M期,从而发挥抑瘤效应。3 结语犀黄丸在现代临床应用中广泛用于肿瘤的治疗,尤其在肺癌、肝癌、乳腺癌等治疗中配合化疗可以增加肿瘤患者的存活率和提高疗效。但目前在体外实验研究中只了解到其含药血清通过干扰细胞周期达到抑瘤作用,早期主要阻滞细胞进入G2-M期,后期主要

12、使细胞停滞于G0/1期,从而使细胞发生凋亡。在体内实验研究中,其主要阻滞细胞于G2-M期,但这方面的研究不多,其机制还未明确。另外,犀黄丸对不同类型肿瘤治疗的特异性方面还有待进一步研究。【参考文献】 1 郭 卉,田 菲,贾文娟,等.西黄丸联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌临床观察J.中国中医急症,2008,17(1)：2223.2 肖 琅,李 琦,阎 萍.西黄胶囊增强肺癌放化疗作用的临床疗效的观察J.天津药学,2007,19(6)：3436.3 徐 凯,陈达灿,李柳宁,等.海马犀黄颗粒治疗化疗失败B、期非小细胞肺癌临床研究J.湖北中医杂志,2003,25(5)：1213.4 邸 述,宋立群.宋立群

13、治疗原发性肺癌验案举隅J.辽宁中医杂志, 2006,33(9)：11901191.5 仲伟玲,王新华.复方西黄胶囊治疗原发性肝癌60例J.中国民间疗法,2003,11(9)：5657.6 梁宏正,梁剑波.名老中医梁剑波治疗肝癌验案一则J.实用医学杂志,1994,10(2)：120.7 那显臣.犀黄丸加味治疗乳腺癌1例J.中国中医药信息杂志,1998,5(5)：39.8 唐由君.传统抗癌中成药配合中药复方治疗白血病的研究J.中国中西医结合杂志,1998,18(10)：583584.9 吴 眉.犀黄丸临床应用举隅J.中国民间疗法,2007,15(11)：3233.10 谭 萍.西黄丸治疗恶性肿瘤应

14、用体会J.浙江中西医结合杂志, 2001,11(4)：224.11 唐静雯.西黄胶囊配合化疗治疗恶性肿瘤临床研究J.河南中医学院学报,2008,23(5)：5960.12 熊 鹰,孔小云,陈如山,等.复方犀黄丸含药血清体外抗癌作用的研究J.中国中西医结合消化杂志,2001,9(4)：221222.13 熊 鹰,孔小云,陈如山.复方犀黄丸含药血清对人肝癌细胞生长及其周期影响的实验研究J.中国中医药科技,2001,8(4)：217218.14 熊 鹰,孔小云,陈如山,等.犀黄丸(含药血清)对人肝癌细胞凋亡影响的形态学研究J.临床消化病杂志,2001,13(2)：8284.15 李莉芳,陈如山,刘新

15、民,等.犀黄丸诱导人肝癌细胞凋亡及其机制的研究J.中医药学刊,2004,22(1)：125126.16 李莉芳,陈如山,刘新民.犀黄丸诱导Bel-7402细胞凋亡及其细胞内钙离子浓度的变化J.临床肝胆病杂志,2003,19(6)：362363.17 金沈锐,张新胜,祝彼得,等.西黄丸对肝癌细胞SMMC7721分泌的血管内皮生长因子及基质金属蛋白酶2、9的影响J.中成药,2008,30(7)：10791081.18 金沈锐,祝彼得,秦旭华,等.西黄丸对人肝癌细胞SMMC7721及小鼠宫颈癌细胞U14周期的影响J.时珍国医国药,2007,18(11)：27822783.19 梁文波,张学梅,宋旦旨

16、.西黄丸含药血清对人乳腺癌细胞生长的影响J.时珍国医国药,2007,18(6)：13711372.20 金沈锐,祝彼得,秦旭华,等.犀黄丸对多种人恶性肿瘤细胞株MDA-MB-231、SMMC7721、T24、HL-60、A549增殖的影响J.四川中医, 2006,24(10)：1012.21 唐 曦,胡 娅,胡国清.西黄丸与氟尿嘧啶联合应用的抗肿瘤作用J.医药导报,2005,24(9)：757759. 【关键词】 犀黄丸；恶性肿瘤；临床研究；实验研究；综述中图分类号：R273 文献标识码：D 文章编号：1005-5304(2010)04-0103-02犀黄丸出自清王洪绪所着外科证治全生集卷四,

17、一名西黄丸,由牛黄、麝香、乳香、没药、黄米饭捣烂为丸,用于治疗乳岩、瘰、痰核、流注、肺痈、小肠痈等症。现收载于卫生部药品标准中药成方制剂第九册,是目前临床应用较理想的抗癌中成药。近年来,许多医家在其基础上化裁而来的时方在临床应用上取得了较好的疗效,同时关于其药理作用的实验研究也日渐增多,笔者现整理如下。1 临床研究1 肺癌郭氏等1将60例中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分为治疗组与对照组(各30例),2组均予化疗,治疗组加用西黄丸,3 g/次,2次/d。结果：治疗组和对照组的临床受益率分别为46.67%和40.00%,1年生存期分别为50.00%和43.33%,2组比较差异有统计学意义

18、(P0.05)。提示西黄丸联合化疗疗效优于单纯化疗,能够提高1年生存期,减轻化疗不良反应。肖氏等将60例中晚期肺癌患者分为治疗组和对照组(各30例),均接受4个周期化疗。治疗组加用西黄胶囊,20 g/次,3次/d,2个月为1个疗程。结果：治疗组和对照组有效率分别为80.0%和46.7%,2组比较差异有统计学意义(P0.05)。治疗组在临床症状、中位生存期、生活质量改善等方面明显优于对照组(P0.05)。结论：中医中药加放、化疗综合治疗中晚期肺癌的疗效优于放化疗组,且患者依从性好。徐氏等治疗34例化疗失败B、期NSCLC患者,用中药海马犀黄颗粒治疗(犀黄丸加海马、三七等),4粒/次,3次/d,连

19、用3个月。查外周血T细胞亚群,CD4、CD4/CD8、NK细胞活性升高,CD8下降,与治疗前相比差异有统计学意义(P0.01),提示患者免疫功能增强,并能提高患者生存质量,可作为其化疗失败后的补救治疗,尤其适用于有严重肝肾功能损害及骨髓造血功能抑制而不宜继续化疗或晚期恶病质不适合化疗的NSCLC患者选用。邸氏等报道,六君子汤合西黄丸加减治疗原发性肺癌2例,口服西黄丸,每次3 g,每日2次,带瘤生存2年余。2 肝癌仲氏等用犀黄丸方加味制成复方犀黄胶囊治疗60例肝癌患者,每日2次,每次2粒,2个月为1个疗程,共观察153个疗程,结果部分缓解者3例,稳定者47例,恶化者10例,肝肾功能均无异常改变。

20、梁氏等治疗1例原发性肝癌患者,方用行瘀除症汤加减,另每日早晚各服犀黄丸1丸,以高丽参炖服,并与人参养荣汤等及食疗等配合,带瘤生存近6年。3 乳腺癌那氏用犀黄丸加味治疗乳腺癌1例,首用逍遥散加味以疏通气机,破其积聚,后用加味犀黄丸主攻其乳癌,加猴枣、三七、山慈菇等制为丸剂,每日2丸,期间随证加减,*肿块脱落。后经6年随访,双侧*无肿块。4 其他肿瘤唐氏治疗1例慢性淋巴细胞白血病患者,犀黄丸每日4.5 g,分23次口服,配以益气养阴解毒方,连用2个月,贫血改善。后连用犀黄丸31个月,病情持续稳定。吴氏治疗食管中下段鳞癌,方用西黄丸6 g,每日2次,辅以生半夏、生胆南星、生姜等煎汤频服,10个月后,

21、复查钡餐,肿瘤无明显变化。谭氏10用西黄丸治疗胆囊癌肝转移,用中医辨证施治加西黄丸,每日6 g,追踪观察1年,多次复查示肿瘤病灶略有缩小。另一例鼻咽癌放疗后骨转移,经化疗及其他抗癌中成药治疗均无明显效果,需用镇痛剂。加用西黄丸后,患者疼痛锐减。2月个后复查ECT,原骨转移灶明显减少,坚持服用西黄丸2年。唐氏11采用西黄胶囊配合化疗治疗恶性肿瘤,将56例患者随机分为治疗组(中药化疗)30例和对照组(单纯化疗)26例。治疗组予西黄胶囊,每次8粒,每日2次,21 d为1个疗程,连用4个疗程。结果治疗组和对照组有效率分别为56.7%和26.9%,治疗组有效率、生活质量改善情况明显优于对照组(P0.05

22、)。2 实验研究2.1 体外实验2.1.1 对肝癌细胞的作用 熊氏等12-13采用四唑盐比色法(MTT)检测复方犀黄丸对人肝癌细胞(Bel-7402)的抑制率,结果达39%。10%、15%、20%含药血清组对癌细胞的生长抑制率高于对照组及2.5%、5%组(P0.05),其血清浓度与抑制率呈直线相关。提示复方犀黄丸对肝癌细胞体外生长有一定的抑制作用。另用流式细胞仪分析细胞周期时相分布,显示含药血清处理24 h,S期细胞比例增加,G2-M期细胞减少；处理48 h后,G0/1期细胞增多,S期细胞减少(P0.01)。提示复方犀黄丸含药血清可干扰人肝癌细胞系细胞周期。熊氏等14用犀黄丸含药血清作用于Bel-7402,观察到细胞体积缩小,部分细胞核破裂,呈现大小不等、形态不规则的荧光染色碎片或梅花状核型。染色质固缩,并凝结成块,聚集在核膜周边,呈新月状或肾状,且凋亡细胞数量随含药血清的浓度增加和作用时间延长而增多。李氏等15在用不同浓度犀黄丸含药血清作用Bel-7402不同时间后,发现其杀伤率最高达75%,显着高于对照组(P0.01)。用SASB法检测Bel-7402细胞的Bcl-2、C-myc基因蛋白表达降低,p53基因蛋白表达增强。李氏等16用流式细胞仪检测犀黄丸(含药血清)诱导Bel-7402凋亡过程中发现,DNA琼脂糖凝胶电泳法显示有明显的DNA梯带,同时细胞