第八病理生理学第七细胞信号转导异常与疾病

1、细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式：1.1.通过配体调节通过配体调节2.2.通过通过G G蛋白调节蛋白调节G蛋白分子开关 3.3.通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节以以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例Gs 激活激活ACGi 抑制抑制ACGq 激活激活PLCG12 激活小激活小G 蛋白蛋白RhoGEF 而激活小而激活小G 蛋白蛋白受体受体GGTPGDPGGGDPGGTP效应蛋白效应蛋白受体2受体 M受体Gs Gi腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE +-通过通过Gq蛋白，

2、激活蛋白，激活PLC1受体Ang II受体Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放PKC靶基因 转录靶蛋白磷酸化4.4.G蛋白蛋白- -其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径5.5.激活激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路6.6.PI-3K-PKB通路通路7.7.离子通道途径离子通道途径2.2.受体亲和力调节受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化 脱敏：脱敏：受体接触激素受体接触激素/ /配体一定时间后其功能减退，配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。对特定配体的反应性减弱。 高敏：高敏：受体接触激素受体接触激素/ /配体一定时间后其功能增强，配体一

3、定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。对特定配体的反应性增强。果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与胞内部分：与IL-1受体相似受体相似肠肠 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+Gs 201Arg核糖化核糖化霍乱霍乱 (Cholera)信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变TSH抵抗征

4、抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 甲亢甲亢Ach运动神经末梢运动神经末梢 Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩表现表现(manifestations) 受累横纹受累横纹肌稍行活动后肌稍行活动后即疲乏无力，即疲乏无力，休息后恢复。休息后恢复。刺激型抗体刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 该抗体与受体结合后，可阻断受体与配该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效

5、应，体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。导致靶细胞功能低下。 自身免疫性甲状腺病TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)v 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v 女性女性男性男性v 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现表现 (manifestations)桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻断性

6、抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)v中枢性尿崩症：中枢性尿崩症： ADH分泌减少分泌减少v肾性尿崩症：肾性尿崩症： 肾小管对肾小管对ADHADH反应性降低反应性降低家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导及受体后信号转导异常引起的多尿。异常引起的多尿。ADH 的信号转导的信号转导 (signal transduction of ADH)ADHV2受体受体激活激

7、活GsAC活性活性 cAMP PKA激活激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)(2)发病机制发病机制 (mechanism)( (3) )表现表现 (manifestations) v 性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传v 男性儿童发病男性儿童发病v 多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v 血浆血浆ADH水平无降低水平无降低特定信号转导过程减弱或中断特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征激素抵抗征原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AIS可分为：

8、可分为：男性假两性畸形男性假两性畸形特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。及蛋白质代谢紊乱的综合征。IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin)PPRasGrb2 Insulin pathwayv 受体数量减少受体数量减少

9、v 受体与胰岛素的亲和力降受体与胰岛素的亲和力降v 受体受体TPK活性降低活性降低机制机制 ()(insulin receptor disorder) (disorders of postreceptor signaltransduction)v IRS-1/2下调下调v 编码编码PI3K的基因突变的基因突变(2)(2)受体后信号转导异常受体后信号转导异常信号转导通信号转导通路过度激活路过度激活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症GH释放激素释放激素( (腺垂体腺垂体GHGH细胞膜细胞膜) )受体受体Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生长抑素生长抑素Gi(regulation of gr

10、owth hormone secretion)编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变机制机制 (mechanism)3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性， cAMPGH分泌分泌v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大表现表现 (manifestations) v 表达生长因子样物质表达生长因子样物质v 表达生长因子受体类表达生长因子受体类v 表达蛋白激酶类表达蛋白激酶类v 表达信息传递分子类表达信息传递分子类v 表达核内蛋白类表达核内蛋白类肿瘤肿瘤 (Tumour) 生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4 Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GS（TGF-）2TGF-途径途径（）GPCR胞膜胞膜 Ca2+离子通道离子通道Ca2+IP3DAGGqPIPLCPKCCA, Ang等等GRR基因