IQOQ验证文件

1、中国电子系统工程第二建设有限公司 验证文件 2012/10/4目录医药厂房的验证 . . 3验证总计划 . . 7空调净化系统的验证方案 . . 39医药厂房的验证概述验证是一个系统工程, 是药厂将 GMP 原则进行解释并具体地运用到 生产过程中的重要科学手段。 通过验证可以确立生产过程受控的运行 标准, 通过对已验证状态的监控, 可以控制整个生产工艺过程来确保 产品的质量, 通过强化生产的全过程控制, 可以提高企业的生产及质 量管理水平。 总而言之, 通过验证将 GMP 原则运用到药厂的实际生产 当中不仅可以提高一个企业在同行业中的竞争力, 还可以振兴本国医 药产业的繁荣。常用的名词术语验证

2、:证明任何程序、生产过程、设施设备、物料、活动或系统能 到达预期效果的一系列文件性活动。验证总计划:也称项目验证规划, 它是项目工程整个验证计划的概 述。 验证总计划一般包括项目概述、 验证的范围、 所遵循的法规标准、 被验证的厂房设施、系统、工艺、验证机构,验证合格的标准、验证 文件、验证进度计划等内容。验证方案:阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。 设计确认 (DQ :通常指对项目设计方案的预审查, 包括工艺布局、 管道系统、 净化空调系统、 待订购设备对生产工艺适用性的审查及对 供应厂商选定等。验证报告:对验证方案及验证试验的结果、 漏项及发生的偏差等进 行回顾、审核并做出评估

3、的文件。安装确认 (IQ :通常指在各种设备安装后所进行的对各种系统检 查以确认是否安装正确以及对技术资料检查的文件性工作。运行确认 (OQ :为证明设备或系统能达到设定标准从而进行的各 种试验及文件性工作。性能确认 (PQ :为证明设备或系统能达到设计性能从而进行的试 验及文件性工作。前验证:是指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使 用前 , 按照预定验证方案进行的验证。再验证:是指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在 使用一个阶段以后进行的, 旨在证明已验证的状态没有发生变化而进 行的验证。同步验证:是指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证, 即从工 艺实际运行中获得的

4、数据作为验证文件的依据, 以证明某项工艺达到 预定要求的验证。回顾性验证:是指以历史数据的统计分析为基础旨在证实正式生产 工艺达到预定要求的验证。工艺验证:是指对加工生产药品有关的工艺过程是否能达到预定效 果的验证。最差条件:指该工艺条件或状态其导致工艺及产品失败的可能性比 正常的工艺条件更高的条件。挑战性试验:指对某一工艺、设备或设施设定的苛刻条件的试验。 验证机构对于一个新建的药厂或需要进行整改的某个车间来说, 验证的工作 是在短时间内开展的, 这就需要成立一个临时的机构来负责验证方面 的工作,只有这样才能高效快速地进行验证的工作。 验证委员会由企业主管的副总经理、 验证经理以及来自各相关

5、部门 的经理组成, 主要负责验证方案审核、 验证证书的批准以及监督与协 调验证工作的开展。项目验证部由验证经理以及各个职能部门的代表组成, 主要负责验 证文件的制定以及验证活动的协调。验证小组承担了验证实施的具体工作, 主要是负责验证方案的实施、 编制验证报告、验证文件的收集整理。验证的步骤1、 建立验证机构:由相关的人员成立验证委员会, 主持验证工作 的开展。2、 验证项目的立项:由相关部门根据需要提出验证项目, 报验证 委员会审核批准,并制定验证总计划。3、 制定验证方案:以验证总计划为大纲, 由验证小组人员起草验 证方案,主要有本次验证的目的、范围、要求、可接受的标准、测试 的方法等等。

6、验证小组审核验证方案,提交验证委员会审核,由验证 委员会主任签署批准。4、 组织实施:验证方案得到批准后, 由验证小组组织人员实施验 证,收集数据并整理数据,作综合性分析。5、 验证报告及审批:验证小组分别按各自分工写出验证报告, 提 交到验证委员会, 验证委员会经过审核后, 由验证委员会主任签署批 准。6、 发放验证证书:验证报告审批通过后, 由验证委员会主任批准 出具验证合格证书。7、 验证文件的归档:将所有的验证方案、 验证报告以及记录的数 据等验证文件都统一归档以方便查询。分系统进行验证在实施验证工作当中, 如何对验证工作进行分工也是很重要的, 在 此我们将验证工作分为很多部分从各个方

7、面进行验证。 接下来我们将 详细地介绍各个系统是如何进行验证的。验证总计划一、简介:1、公司及其设施简介2、验证总计划目的验证总计划(VMP 是进行验证的纲领性文件,是指导岐黄制药有 限公司在各项验证过程中,有组织,有计划,有步骤的进行,使各项 验证必须依据计划起草、审批和实施。3、验证总计划修订背景本次对验证总计划的修订,基于中国药典 2010的颁布,以及 新的药品生产质量管理规范的即将实行,企业的验证和检测标准有了 新的变化和更高的要求,故对本公司的验证总计划进行修订。4、验证总计划范围产品生产验证范围分为五大类型,分别为 :4.1厂房设施及公用系统验证;4.2仪器校验与检验方法验证;4.

8、3设备验证;4.4清洁验证;4.5工艺验证。5、依据的法律法规:5.1药品生产质量管理规范 2010 -国家食品药品监督管理局 颁布。5.2药品生产验证指南 -国家食品药品监督管理局组织编写。5.3中药生产验证指南 -国家食品药品监督管理局组织编写。 5.4中国药典 2010 -国家食品药品监督管理局颁布。二、术语和定义:1、确认:证明设备或辅助系统,安装正确、工作正常,确实产生预期 结果,并以文件佐证的行为。确认是验证的一部份,但单独的确认步 骤不构成工艺验证。2、验证:证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能 达到预期结果的有文件证明的一系列活动。3、合格证明:常指某一机器设备

9、 /设施安装后经检查和运行,或某项 工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。4、验证总计划(VMP :是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划 一般包括:项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准,被验证的厂 房设施、系统、生产工艺,验证的组织机构,验证合格的标准,验证 文件管理要求,验证大体进度计划等内容。5、验证计划 :验证总计划需要将整个项目分成若干个系统,如空调净 化系统、制药用水系、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等,并按其 特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订,每一系 统制订验证计划,它们是验证总计划的细化和扩展。6、验证方案(VP :一个阐述如何进行验证并确定

10、验证合格标准的书 面计划。验证方案通常由三大部份组成:一是指令,阐述检查、校正 及试验的具体内容;二是设定的标准,即检查及试验达到什么要求;三是记录,即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。7、验证报告(VR :对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发 生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。8、 CIP/在线清洁:通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及 移动条件下的清洁工作。9、 HVAC/空调净化系统:在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。 10、最差状况:系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的 条件或状态,它在正常运行时可能发生。如纯化水系统中,当数个使 用点同时大量

11、用水时对系统的压力最大,故可以此作为最差状况来考 察系统的供水能力。11、校验:证明某个仪器或装置在适当的量程范围内所测得的结果与 参照物或可追溯的标准相比在规定的限度内。三、生产区域概述1、厂房设施及公用系统说明:公司现有员工 X 人,拥有原料药、胶囊剂 Y 个剂型, Z 个品种,公司现 有厂房、设备能满足生产所需;检验设备能满足生产品种的检测。 2、人流及物流说明:2.1整个厂区分有人流和物流通道, 通道的路面平整。 生产、 行政、 生活和辅助区已全部分开。厂区的环境基本实现绿化。2.2生产区按洁净级别要求 , 划分了人流及物流通道。 人流通道分 为一更、二更、缓冲间,再进入生产操作间。物

12、流通道分物净间、缓冲间、传递窗,再进入洁净区。3、设备说明见各设备操作规程及工艺规程。4、工艺说明见各制剂工艺规程。四、验证组织机构及职责1、验证委员会:1.1验证委员会成员主要由公司主管生产的副总以及质量部、 技术 部、生产部、设备部、综合部及物流部负责人构成。1.2验证委员会设主任一名,并设专职验证职能机构 -质量部负 责日常验证组织管理工作,验证委员会下设 5个验证小组。2、验证组织机构图: 3、验证组织机构组成部门及职责:3.1验证委员会组成成员: 3.2验证委员会职责:主要负责验证的总体策划与协调,验证文件的审核与批准,并为 验证提供足够的资源。3.3验证委员会主任职责:负责验证计划

13、的批准、工艺验证方案的批准及工艺验证报告批准、 验证合格证书批准。3.4验证委员会副主任职责:负责验证计划的审核、工艺验证方案的审核及工艺验证报告审核。 3.5验证委员会成员职责:3.5.1质量部长负责除工艺验证外的各验证的批准, 各车间负责人 除工艺验证外的各验证的审核;3.5.2执行验证总体规划和阶段性验证计划, 组织各项验证工作的 实施,协调验证过程;3.5.3参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件,对有关 验证小组成员进行验证知识培训。3.6验证专职管理机构 -质量部职责:3.6.1有关验证管理及操作规程的制订及修订;3.6.2变更计划的审核;3.6.3验证计划编制、参与验证方案

14、的制订与审核和监督实施; 3.6.4验证报告的审核;3.6.5日常验证活动组织及协调;3.6.6参加新建和改建项目的验证以及新产品工艺的验证; 3.6.7验证的文档管理工作。3.7验证小组组成及职责:3.7.1验证小组组成:3.7.1.1各个验证小组设组长一名、 副组长一名, 由待验证的对象 职能主管部门负责人担任为原则,其余来自验证相关部门人员(如设 备、质量、检验、生产、物料等部门组成一个验证小组。3.7.1.2每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与, 并参与验 证的全过程。3.7.1.3验证小组部门及成员如下表:3.7.2验证小组职责:负责承担具体验证项目的实施工作,包括验证立项提出、

15、验证方 案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。3.7.3验证小组组长职责 :根据验证计划安排,负责项目验证立项提出,组织验证小组人员 起草验证方案并按方案要求实施验证。各阶段验证结果汇总及评价, 起草验证报告,对整个项目验证负责。3.7.4验证小组副组长职责 :协助组长工作,组织技术人员起草验证方案,并对验证方案中验 证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合 GMP 规范及有关标 准进行审核,有关检验记录的审核、偏差的审核,验证报告的审核, 根据验证报告及小结并提出项目总结。3.7.5验证小组成员职责 :在验证小组的领导下,负责按各自的职责范围内完成验证方案的 起草、会审,验证具体的实

16、施,对验证的结果进行记录,对实施验证 的结果负责。五、 支持性文件 六、验证方法1、验证的分类及适用条件 :1.1按照产品和工艺的要求以及设备变更、 工艺修订等均需通过验证的 规定,可以把验证类型分为四种,分别是前验证、同步验证、回顾性 验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件,岐黄制药有限公司 在开展验证工作时,应严格按照验证的分类及其适用条件进行。 1.1.1前验证 :1.1.1.1前验证定义:是系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在 正式投入使用前进行的,按照预定验证方案进行的验证。1.1.1.2前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性, 不是优选 工艺条件和优选处方,必须要求进

17、行前验证时,有比较充份和完整的 产品和工艺的开发资料。1.1.1.3适用条件:一般适用于产品要求高,但没有历史资料或缺乏历史资料,单靠 生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 例如,大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必 须进行前验证,因为药品的无菌不能只靠最终成品的无菌检查结果来 判断,必须以物理实验及生物指示剂实验来证实工艺或过程的可靠性 和稳定性。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式。前 验证的成功是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件,是 一个新产品、 一项新工艺研究开发的终点, 也是交付常规生产的起点。 1.1.2同步验

18、证:1.1.2.1同步验证定义:指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证, 即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据,以证明某 项工艺达到预定要求的一系列活动。1.1.2.2同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产, 于此既可获得合 格产品又可得到验证结果,即“工艺的重现性及可靠性”的证据,从 而证实工艺条件的控制达到预计要求。但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险,因而应结合实际产品和工艺的特点慎重选 用。1.1.2.3适用条件:-已设计了完善的取样计划,对生产工艺条件能充分地监控。 -检验方法已经过验证,方法的灵敏度及选择性比较好。-对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经

19、验与把握。 -由于同步验证对产品质量风险很大,只适用于非无菌产品的验 证。1.1.3回顾性验证:1.1.3.1回顾性验证定义:指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实 正式生产工艺条件适用性的验证。1.1.3.2当某一生产工艺有较长的生产稳定历史, 通过监控已积累了充 分的历史数据时,可采用回顾性验证的方式,通过对丰富的历史数据 的回顾分析找出工艺控制受控、达到设定标准的文件依据。1.1.3.3同步验证,回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证, 二者通常可结合使用。以同步验证为起点,运行一段时间然后转入回 顾性验证阶段,经过一定时间的正常生产后,将按验证方案所收集的 各种数据进行统计分析以判

20、断生产工艺的可靠性和稳定性。1.1.3.4适用条件:-至少应有 20个连续批号的数据,批次越多,所收集的数据越 多,越有助于验证结果的可靠性。-检验方法应经过验证,检验结果应当定量化以供统计分析。-批记录应符合 GMP 的要求,记录中有明确的工艺条件。 -工艺条件及工艺变量已经明确,并始终处于控制状态。 -已确立了合适的中间控制和认可标准。-从来没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性 无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺 /产品的不合格。1.1.4 再验证:1.1.4.1再验证定义:系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过 验证并在使用一个阶段以后进行的,旨在证实已验证状态没有

21、发生漂 移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。1.1.4.2根据再验证原因, 可以分为三类:药品监管部门或法规要求的 强制性再验证、发生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行 的“定期”再验证。1.1.4.3适用条件:a 药品监管部门或法规要求的强制性再验证, 至少包括下述几种情况: -无菌操作的培养基灌装试验(WHO 的 GMP 指南的要求 。-计量器具强制检定,包括:计量标准,用于贸易结算、安全防 护、环境监测等方面。-压力容器的检定,如锅炉。b 发生变更时的“改变”性再验证。实际运行当中,需要对设备、系 统、材料、及管理或操作规程作某种变更,有时很小的改变就有可能 对产品质量造成相

22、当重要的影响,因此需要进行再验证。这些改变包 括:-原料、辅料、包装材料质量标准的改变。-工艺方法参数的改变或工艺路线的改变。-设备的改变。-生产处方的修改或批量数量级的改变。-常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。c 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工 艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用,因此,即使是在设备及 规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如:-无菌药品生产过程中使用的灭菌设备。-洁净区的空调净化系统,纯化水系统。-喷雾干燥系统、与药物直接接触的压缩空气。2、厂房设施及公用系统验证2.1洁净厂房与设施的验证2.1.1洁净厂房与设施的设计确认2.1.1

23、.1洁净厂房与设施的立项审查资料,包括如下:-项目的可行性报告。-企业和车间的地理位置图, 应标明企业和车间的周围的建筑物 及环境状况。-企业的平面布局图,应标明企业的生产区、行政区、生活区和 辅助区的布局,厂区的人流、物流通道等。-生产车间平面布局图,应标明人流、物流通道方向,洁净区洁 净级别,洁净厂房内部材质等。2.1.1.2立项审查通过验收后,应具有医药洁净厂房设计资格的设计 院设计方案,并有各类设计图纸,包括:建筑设计图、防火设计图、 给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送 回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。 2.1.1.3公司组织工程技术、

24、质量管理、生产工艺及生产管理、消 防安全等管理部门按医药工业洁净厂房设计规范 、 药品生产 质量管理规范 2010 、 建筑设计防火规范 、 给水排水设计规范 、 照明设计标准 、 采暖通风空调设计规范 、 工业企业设计卫 生标准 、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。2.1.2洁净厂房与设施的安装确认2.1.2.1具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标 文件的审查与批准。2.1.2.2具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格 证明文件及招标文件的审查与批准。2.1.2.3具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证 明文件及招标文件的审查与批准。2.1.

25、2.4企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消 防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范 的要求进行验收。2.1.2.5在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。 2.1.2洁净厂房与设施的运行确认2.1.2.1洁净厂房与设施的运行确认必须结合 HVAC 系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后,进行生产运行确认。2.1.3洁净厂房与设施的日常监控和再验证:2.1.3.1洁净厂房与设施验证合格,投入正常使用后,应进行监控。洁 净厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。2.1.3.2洁净厂房与设施的变更都应经过评估,是否进行再验证。 2.1.3.3车

26、间应监控厂房与设施的使用情况、 维护保养情况, 质量科应 组织车间、设备科每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查,以确认 厂房长期处于良好的运行状态。2.2HVAC 系统验证2.2.1HVAC 系统测试仪器的校准:2.2.1.1用于 HVAC 系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后 必须进行校准,以证实测量数据的准确性。2.2.1.2测量温度仪表有:温度计;2.2.1.3测量湿度仪表有:湿度计;2.2.1.4测量照度仪表有:照度计;2.2.1.5测量压差仪表有:压差计;2.2.1.6测量风速仪表有:风速仪;2.2.1.7电工仪表有:转速表(测量电机转速 、万用表、电压表、电 流表等。2.2

27、.1.8测量尘埃粒子仪表有:尘埃粒子计数器;2.2.1.9测量微生物仪表有:采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。 2.2.2安装确认2.2.2.1安装文件确认:-确认由验证委员会认可、批准的环境控制区平面布置图、 设备安装图空气流向图等,包括各房间的洁净度、气流流向、压 差、温湿度要求、人流、物流流向等。-确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明 (包括 环境控制参数 ;-测试记录和操作规程, 包括:空调设备及风管的清洁规程 和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系 统操作规程及控制标准。-法规文件收集及确认:企业应根据国家对 HVAC 系统完整 的施工验收规范中选取验收项目

28、, 必须有专人负责收集法规文件, 如通风与空调工程施工及验收规范 、 通风与空调工程质量检 验评定标准 、 洁净室施工及验收规范等。2.2.2.2空气处理设备的确认:对照设计图纸及供应商提供的技术 资料,检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查 项目有:电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。2.2.2.3风管制作和安装确认:对照设计流程图检查风管材料、 保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规 定。2.2.2.4风管及空调设备清洁确认:风管制作好后,应在安装前进行 清洁,并对空调器内部进行清洁,再将风管安装与空调器连接,再安 装初效、中效后,对洁净室内进行

29、清洁,空调运行一段时间,再对洁净室进行清洁,最后安装高效。2.2.2.5风管气密性检查确认:应对风管的漏风量、漏风部位、 修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。2.2.2.6洁净室建材及施工质量确认:必须符合 GMP 规范及相关 法规技术标准要求。2.2.2.7产尘工序的捕尘设施安装确认:必须符合 GMP 规范要求。 2.2.2.8空调设备仪表、测试仪表确认:必须有检定合格证书、 各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等,并应有空 调设备的监控仪表安装位置图。2.2.2.9收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术 数据,起草 HVAC 系统操作手册、 SOP 及控制标准。2.

30、2.3运行确认2.2.2.1 HVAC 系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生 产工艺要求而进行的实际实验。2.2.2.2 HVAC 系统的运行确认项目有空调设备的测试、高效过滤 器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度 测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。-空调设备的测试项目有:风机的转速、电流、电压。初、中效过滤器的初阻力。盘管进出口压力及温度。-高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡:高效过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整,反复 进行,直至风速合格及空气调节平衡。气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区, 气 流方向应与尘埃粒子的重力

31、沉降方向一致。-压差测定与调节:换气次数、空气平衡调节合格后,应在每个送风总管、支管、 高效过滤器的前端控制阀门位置上做出标志, 并应有阀门位置 图。按产品生产工艺和洁净室对压差的要求,进行压差测定,并不 断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门, 使压差 符合要求。压差调节合格后,所有的风管上阀门位置应全部固定,并做出 位置标识。-温湿度测定:应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度, 并使测点的 位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点。测点的高度应不低于 1M 。根据测量数据情况, 调节冷媒水降温降湿、 蒸汽加热加湿措施, 使房间的温湿度应符合工艺和 GMP 要求。-照度测定:应

32、用已校正的照度测量,并使每个房间布点为五个,呈均匀分 布。测点的高度应不低于 80 90cm 。测量照度时,应使灯至少开启 30min 。应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。-诱导泄漏测试:诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天 花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处,而不是通过正压 送风系统, 从洁净室外面的四周流入洁净工作室内 (即倒灌 , 确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。 可通过尘埃粒子计数器扫描,对以上接合处、裂缝处、人流物 流通道处进行尘埃粒子扫描。应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封, 并重新测 试,直至泄漏率合格。-尘埃粒子

33、和微生物预检:尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备, 以便在测定 时发现问题及时解决, 为空气平衡及房间消毒方法改进提 供依 据。尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。-运行确认项目中, 高效过滤器的风速及气流流向、 空调调试和 空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量,以 确保具有稳定性。2.2.4洁净度确认:2.2.4.1 HVAC 系统运行确认合格后,可进行三个周期的洁净度确认,以确保系统具有稳定性。2.2.4.2 HVAC 系统洁净度确认项目有尘埃粒子和微生物(浮游菌 和沉降菌 。2.2.4.3尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数 等应符合 医药

34、工业洁净室尘埃粒子的测试方法 GB/T16292-1996中规定要求。2.2.4.4沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个 数及规格等应符合医药工业洁净室沉降菌的测试方法GB/T16294-1996中规定要求。2.2.4.5沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行,并定期进行动 态和静态测2.2.4.6浮游菌的采样和检测应有专属仪器,操作应符合医药 工业洁净室(区浮游菌的测试方法 GB-T 16293-1996中规定 要求。2.2.5HVAC 系统的日常监控与再验证:2.2.5.1HVAC 系统验证合格,投入正常使用后,应进行监控。系统的 使用、维护保养都不得影响已验证的状态。2.2.5.

35、2HVAC 系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器 压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行 频率控制,空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘 埃粒子、沉降菌、浮游菌(要求十万级、万级、百级,动态时也 应定期监控尘埃粒子、沉降菌、浮游菌 。2.2.5.3根据 HVAC 系统日常监控的数据,评价 HVAC 系统的操作 规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等 是否有效,以及是否再验证。2.2.5.4HVAC 系统在无任何变更的情况下,定期进行再验证。 2.2.5.5HVAC 系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了 50%以上的高效送风口、 或影

36、响洁净区的环境质量的运行参数的改 变等,应进行再验证。3.2 空气净化系统可接受标准:3.2.1安装确认:3.2.1.1用于 HVAC 系统日常监控、 验证的测量仪器仪表应全部校验合格, 并有校验记录;3.2.1.2安装确认所需的文件、记录、证明材料、图纸、设计说明、相 关法规文件等应齐全,并符合要求,并收集入设备档案;3.2.1.3空气处理设备、风管安装应符合设计和规范要求,公用部份如 蒸汽、电、循环水等安装应符合要求;3.2.1.4风管的气密性检查应符合求;3.2.1.5洁净室建材及施工应符合 GMP 及相关法规技术标准要求; 3.2.1.6产尘工序捕尘设施安装应符合工艺及 GMP 及相关

37、法规技术要求; 3.2.1.7用于 HVAC 系统监控的温湿度、 压差等仪器仪表已全部安装在正 确位置,并符合要求;3.2.1.8 HVAC系统操作、维护保养、及监控 SOP 已全部完成。3.2.2运行确认:3.2.2.1空调器运行测试应符合设计要求;3.2.2.2空气平衡应调整合格,气流流向应为乱流;3.2.2.3洁净区房间换气次数 30万级应大于 12次 /小时, 10万级应大 于 15次 /小时;3.2.2.4洁净区温湿度控制应符合温度 1826、湿度为 4565%; 3.2.2.5洁净区相对非洁净区,洁净区不同洁净级别之间压差应大于 10Pa ,相同洁净级别房间之间压差一般应不小于 5

38、Pa ,洁净区内产尘量 大的房间应保持相对负压,主要操作间相对于洁净走廊应为保持正压。 3.2.2.6主要操作间的照度为 300LX 以上, 其余辅助功能间照度应为 150 LX 以上;3.2.2.7洁净厂房的泄漏率测试应不得超过测得室外的粒子浓度的 0.1%; 3.2.2.8HVAC 系统的尘埃粒子和沉降菌预检应能找出影响原因,并整改 测试合格。3.2.3洁净度确认:尘粒数和沉降菌数必须符合各洁净级别标准要求。 3.3压缩空气系统合格标准:3.3.1安装确认:3.3.1.1用于系统日常监控、验证的测量仪器仪表应全部校验合格,并 有校验记录;3.3.1.2安装确认所需的文件、记录、证明材料、图

39、纸、设计说明等应 齐全,并符合要求,并收集入设备档案;3.3.1.3设备、管道、过滤器、公用工程(如电源、蒸汽等安装、连 接应符合设计要求;3.3.1.4泄漏率测试应符合标准;3.3.1.5系统操作、维护保养、及监控 SOP 已全部完成。3.3.2运行确认:3.3.2.1必须符合供应商提供的说明书设计和工艺要求。3.3.3洁净度确认:3.3.3.1洁净度测试应符合标准要求。用于固体制剂车间的压缩空气部 份应符合 30万级标准中对尘埃粒子和沉降菌要求。用于栓剂车间的压 缩空气部份应符合 10万级标准对尘埃粒子、沉降菌、浮游菌要求。 4、设备验证可接受标准4.1安装确认:4.1.1设备技术资料检查

40、必须符合 GMP 管理规范要求。4.1.2设备安装必须符合安装设计要求。4.1.3公用介质与设备连接必须具备匹配性要求。4.2运行确认:4.2.1设备仪表必须符合校准合格要求。4.2.2设备运行必须符合供应商说明书中对设备的描述要求,必要时作 极限测试,符合要求。4.3性能确认:4.3.1设备在负载并在设定参数运行中,产品测试必须符合标准要求, 并具有重现性、稳定性。5、检验方法验证可接受标准:5.1进行适应性试验,能够确定该方法的准确度、精密度、线性范围及 选择性试验。5.2通过方法验证,制定出相应的检验规程。6、清洗验证可接受标准6.1目检:已清洁设备、 设施、 物料上不得有可见的残留物或

41、残留气味。 6.2化学残留量确认:6.2.1棉签擦拭法:残留量(mg/cm² 10ppm ×A×B/CA :产品中最小批量(kg B:安全因子 1/10 C:设备与物料直接 接触的总面积 (cm²6.2.2最终冲洗水法:残留量(mg/ml 10ppm ×A×B/CA :产品中最小批量 (kg B:安全因子 1/10 C:最终冲洗水用量 (ml 6.3微生物残留量确认:6.3.1设备微生物限度6.3.1.1棉签擦拭法 :微生物限度 (CFU/棉签 2CFU ×每根棉签擦拭面积;6.3.1.2最终冲洗液法:微生物限度: 25CF

42、U/ml。6.3.2设施的微生物限度的制定应根据洁净区等级或以不影响洁净区产 品生产质量,不造成污染为原则。6、生产工艺验证6.1前验证6.1.1所有生产操作必须符合标准操作程序要求,无重大偏差。6.1.2根据前验证能得到完整的数据,建立工艺体系,完善设备性能。 6.2同步验证6.2.1所有生产操作必须符合标准操作程序要求,无重大偏差。6.2.2关键工艺参数验证必须符合参数控制限度要求。6.2.3中间体、半成品、成品检验必须符合中间体、半成品、成品质量 标准要求。6.2.4中间产品混合均一,取对称点至少 3个做含量检测, RSD 2.0%。 6.2.5中间产品在储存周期内活性物质应不发生较大衰

43、减,微生物符合 相应质量标准。6.3回顾性验证应对至少 20批次产品各项指标进行极差、 均差等数理统计, 确定各 工序关键工艺参数、收率、物料平衡的上下限,每批产品各项数据应在 上下限内,如超过统计标准,应有偏差分析或情况说明。八、验证中的偏差及变更1、验证中如果出现偏差,需根据偏差管理规程对偏差进行分析,如果偏差影响了关键设备、工艺参数、重大影响产品质量,则处理偏差 后重新验证。2、验证中的变更需要做特别说明,重大变更需验证。九、验证文件要求1、验证实施的程序:1.1提出验证项目:1.1.1首次验证前必须由质量科根据验证总计划要求,以确定待验证的 对象(验证项目 、验证的范围及时间进度编制年

44、度验证计划表,并报 验证委员会审核批准。1.1.2首次项目验证结束后,以后进行的再验证项目,质量科应每年度 月前根据验证总计划中的定期再验证要求,编制年度验证计划表,提交 验证委员会审核批准。1.1.3因不可预期计划的验证项目,如变更性的再验证项目,质量科应 根据变更控制程序要求,确定验证范围,编制验证立项审批表,报验证 委员会审核批准。1.1.4 年度验证计划或验证立项审批表批准后 , 质量科分发到相关验证 小组组长,作为验证项目批准。1.2制订项目验证计划及编写要求 :1.2.1质量科应组织验证相关小组成员根据已批准的年度验证度计划或 验证立项审批表,编制具体项目验证计划。1.2.2项目验

45、证计划内容包括:1.2.2.1简介 -概述被验证系统或子系统验证计划的内容 ;1.2.2.2背景 -对待验证的系统进行描述, 最好结合图文说明系统的关 键功能及操作步骤;1.2.2.3目的 -阐述系统所要达到的总体验证要求,如符合 GMP 要求, 设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准;1.2.2.4验证的有关人员及职责;1.2.2.5验证内容 -分别介绍进行 IQ 、 OQ 、 PQ 时所需进行的试验 /或检 查。1.2.2.6验证进度计划。1.2.2.7附录,如相关文件、表式等。1.2.3验证计划编制后, 应提交验证委员会审核批准, 以证实验证方法、 要求、验证内容的正确性与可行性

46、。1.2.4验证计划的准后, 交相关验证小组组长, 作为验证方案编制依据。 1.3制订验证方案及编写要求:1.3.1验证小组组长接收到已批准项目验证计划后,应召集本小组成员 根据验证计划要求,制订验证方案。验证方案起草应由主管本设备、工 艺、 检验的专业技术人员共同进行, 质量科必须参与所有的验证方案起 草中。1.3.2验证方案应能清楚的描述出验证程序。质量科应根据验证编号要 求, 给每一个验证项目给定验证文件编号, 此编号在年度验证计划和验 证立项审批表上给定。1.3.3验证方案起草程序为:通过查阅文献资料确定验证实施时需要的 各种标准,确定检查及试验范围,确定验证实施步骤,方案审批。方案内

47、容必须包括概述、验证目的、验证范围、验证参考文件、实施验证的 人员及职责、试验的项目、验证实施的步骤、合格标准、检测方法、偏 差表及验证记录等。1.3.4验证方案在实施过程中, 有时会出现需要进行补充和修改的情况, 此时比较妥善的办法是起草一个补充性验证方案, 说明修改或补充验证 的具体内容及理由。1.4审批验证方案1.4.1验证方案起草后,验证小组组长应将验证方案提交验证委员会审 核批准。验证委员会组织生产、质量等相关部门负责人进行评审,评审 主要是实施验证的可行性。1.4.1.1质量管理部门主要评审验证的方法、有关试验标准、验证实施 过程及结果是否符合现行版 GMP 规范和企业内控标准要求

48、。1.4.1.2生产部门主要通过验证熟悉并掌据保持稳定生产方法,并提供 验证所必须的资源、人员、材料、时间和服务。1.4.1.3质量管理部门、生产部门等人员审核验证方案后,应在方案审 批表上签字,以证实方案实行的可行性和准确性。1.4.2验证方案经质量、生产等部门审核并通过后,交由验证委员会主 任批准。 因验证文件是重要的质量体系文件, 它直接关系到验证活动的 科学性、有效性以及将来产品质量水平,因此,验证方案必须得到最高 管理机构的认可和批准。1.4.3验证方案因随单台设备、工艺以及验证方法的改进而随时修订, 修订后的验证方案同样要经过会签, 批准等过程, 才可成为可执行的验证方案。1.4.

49、4验证方案经验证委员会批准后,由质量科下达各相关验证小组组 长,准备实施。1.5组织实施1.5.1验证方案批准后, 验证小组应按方案中预定的时间要求组织实施。 验证方法及步骤应按验证方案进行。 实施验证通常采用分阶段验证的形 式进行。如设备验证有安装确认、运行确认、性能确认等阶段。1.5.2实施各阶段验证过程中形成的记录应及时、清晰、完整,并有各 实施人员签名。 验证小组成员在实施验证过程中的记录应交验证小组组 长汇总。1.5.3验证小组组长应根据各阶段验证的结果,编写出各阶段报告,提 交给验证委员会审核批准,方可进行下一阶段验证。1.6验证报告及编写要求1.6.1某一设备、系统、工艺、方法验

50、证结束后 , 验证小组应同时完成相 应的验证报告。1.6.2验证报告内容包括:1.6.2.1简介。概述验证总结的内容及目的。1.6.2.2系统概述。对所验证的系统进行简要描述,包括其组成、功能 以及在线的仪器仪表等情况。1.6.2.2相关的验证文件。将验证相关的文件作索引,以便必要时进行 追溯调查。1.6.2.3人员及职责。说明参加验证的人员及各自的职责,特别是外部资源使用情况。1.6.2.4验证可接受标准。应列出标准来源,以便复核。1.6.2.5验证实施情况。预计要进行的试验,实际实施完成情况。 1.6.2.6验证实施的结果。 各种验证实施的结果, 包括实施的验证记录, 各阶段报告、评价与建

51、议等。1.6.2.7偏差及措施。阐述验证实施过程中所发现的偏差情况及所采取 的措施。1.6.2.8验证的结论。明确的说明被验证的项目是否通过验证并能否交 付使用。1.7审批验证报告1.7.1验证报告必须由验证小组成员加以评论。在最终由验证委员会主 任批准以前,须按照 GMP 要求进行审查。1.7.2验证小组各成员审核认同验证报告后,应将验证报告提交验证委 员会审核批准。1.8发放验证证书1.7.1验证报告批准后,由验证委员会主任批准发放验证证书,批准已 验证工艺及相应的管理软件从此可交付正常使用。1.9 年度验证总结:1.9.1在整个年度项目验证全部结束后,质量科应对年度项目验证进行 总结,说

52、明验证完成的情况,主要偏差、措施及综合评估意见。 1.9.2总结报告内容一般包括:概述, 背景, 范围, 阶段验证报告要点, 结论和意见和验证文件清单。1.9.3 年度总结报告应提交验证委员会审核和讨论,找出验证及管理中 存在的缺陷和不足, 影响验证的因素, 为加强验证管理工作和计划下年 度验证工作做出规划。2、验证文件的编号系统2.1验证文件的组成 :2.1.1验证文件是验证活动的基础和依据,同时也是验证实施的证据。 它包括验证总计划(即验证规划 、验证计划、验证方案、验证报告、 验证总结及其它相关文档或资料。2.2验证文件的标识编码2.2.1标识编码的目的:2.2.1.1为了使验证文件具有

53、系统性、专一性、可追溯性、稳定性、相 关一致性,必须对验证资料进行统一编号。2.2.2文件编码要注意以下的要求:2.2.2.1系统性:统一分类、编码,并指定专人负责编码,同时进行记 录。2.2.2.2专一性:文件应与编码相对应,一旦某一文件终止使用,此文 件编码即告作废,并不得再次启用。2.2.2.3可追踪性:根据文件编码系统的规定,可任意调出文件,亦可 随时查询文件变更的历史。2.2.2.4稳定性:文件系统编码一旦确定。一般情况下不得随意变动, 应保证系统的稳定性,以防止文件管理的混乱。2.2.2.5相关一致性:文件一旦经过修订,必须给新的编码,对其相关文件中出现的该文件编码同时进行修正。2

54、.2.3标识方法:2.2.3.1验证分类及代号表示YZ-GY-XXX-c 工艺验证YZ-QJ-XXX-c 清洁消毒验证YZ-SB-XXX-c 设备验证YZ-TY-XXX-c 通用验证2.2.4制定机构:2.2.4.1验证编号按文件编码管理规程编制方法执行,并确保验证 编号具有可追溯性、专一性、可使用方便性。2.2.4.2文件的编码在一个制药企业内部一定要统一,以便于识别、控 制及追踪,同时可避免使用或发放过时的文件。3、验证文件的归档系统3.1验证文件的归档管理3.1.1质量部负责验证文件的文档管理,验证完成后,有关文件的复印 件应交付设备的使用部门作为设备档案(历史文件的重要组成部分。 3.1.2某一项目验证结束后,验证材料必须由岐黄制药有限公司质量部 指定专人负责归档、保存。验证材料必须包括验证计划、验证