有机合成中的保护基

1、第六章第六章有机合成中的保护基有机合成中的保护基Protecting Groups in Organic Synthesis 将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形式，待达到目的后再恢复到原来的官能团。形式，待达到目的后再恢复到原来的官能团。下列情况考虑应用保护基团：下列情况考虑应用保护基团：保护一些基团后能控制反应的区域选择性保护一些基团后能控制反应的区域选择性保护某些基团后有利于多种产物的分离保护某些基团后有利于多种产物的分离保护某些基团后能提高反应的立体选择性保护某些基团后能提高反应的立体选择性保护基团（保护基团（Protecting Grou

2、ps）：）：选择性地、容易地与被保护的基团反应，达到选择性地、容易地与被保护的基团反应，达到高高的转化率的转化率。与保护基反应后所生成的结构部分在其他官能团与保护基反应后所生成的结构部分在其他官能团的反应过程中是的反应过程中是稳定的稳定的，保护基不会受破坏。，保护基不会受破坏。当反应结束后，可以当反应结束后，可以方便地裂解脱去方便地裂解脱去，脱去的保，脱去的保护基易于从反应物中护基易于从反应物中分离除去分离除去。同时需要考虑到所用的保护基是容易得到的，反同时需要考虑到所用的保护基是容易得到的，反应易操作，少污染等因素。应易操作，少污染等因素。理想的保护基的条件理想的保护基的条件Contents

3、羧基的保护羧基的保护4.4.氨基的保护氨基的保护3.3.酮或醛的保护酮或醛的保护2.2.羟基的保护羟基的保护1.1.其他基团的保护其他基团的保护5.5.核苷、糖类、甾体、氨基酸或多肽等带羟基的化合物核苷、糖类、甾体、氨基酸或多肽等带羟基的化合物进行进行氧化氧化、酰化酰化、卤化卤化、水解水解等反应时，需要对羟基加以保等反应时，需要对羟基加以保护。护。7.1 羟基的保护羟基的保护孤立羟基的保护：孤立羟基的保护：可将其转化成醚、缩醛或缩酮，以及酯。可将其转化成醚、缩醛或缩酮，以及酯。1，2-二醇或二醇或1，3-二醇的保护：二醇的保护：可将其转化成环醚或环酯。可将其转化成环醚或环酯。脱保护：脱保护：烷

4、基醚、醛缩或缩酮类化合物可以用酸水解，烷基醚、醛缩或缩酮类化合物可以用酸水解，酯类化合物可用碱水解，苄基醚可催化氢解。酯类化合物可用碱水解，苄基醚可催化氢解。7.1.1 醚类保护基醚类保护基1. 甲醚甲醚, MeORI. 保护保护（1）Me2SO4, MeOH, Bu4N+I-，有机溶剂，有机溶剂, 产率产率6090%；（2）MeI, 碱；碱；（3）CH2N2 硅胶硅胶 /HBF4 定量的转化定量的转化v甲醚在甲醚在pH= 1-14范围是稳定的，强碱、亲核试剂、范围是稳定的，强碱、亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原剂氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原剂等均不受影响。等

5、均不受影响。II. 稳定性稳定性去保护去保护(1) Me3SiI/CHCl3， (2) Lewis酸，如，酸，如，BBr3， CH2Cl2。(3) 浓浓HI2. 苄醚苄醚 BnOR, PhCH2ORI.保护保护氯苄或溴苄与羟基经烷基化反应制备氯苄或溴苄与羟基经烷基化反应制备II. 稳定性稳定性pH= 1-14范围是稳定的范围是稳定的, ,对于碳正离子、亲核试剂、有机金对于碳正离子、亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂以及部分氧化剂是稳定的属试剂、氢化物还原剂以及部分氧化剂是稳定的III. 去保护去保护氢解的方法：催化氢解或可溶金属（钠，钾液氨）氢解的方法：催化氢解或可溶金属（钠，钾液氨）氢解氢

6、解3. 取代苄醚取代苄醚三苯甲基醚三苯甲基醚 TrOR, Ph3COR主要用于糖类、核苷和核酸类化合物中的羟基的保护主要用于糖类、核苷和核酸类化合物中的羟基的保护，对碱性条件和亲核试剂稳定，在酸性条件下脱除，对碱性条件和亲核试剂稳定，在酸性条件下脱除优点：位阻较大，比较容易与羟基反应也容易脱除优点：位阻较大，比较容易与羟基反应也容易脱除I. 保护保护三苯基氯甲烷在弱碱性条件下与伯醇或仲醇反应三苯基氯甲烷在弱碱性条件下与伯醇或仲醇反应II. 去保护去保护酸性条件下酸性条件下（1） 80% HOAc （2） 20%CF3COOH，CH2Cl2（3）HCOOH，Et2O4. 甲氧基甲醚（甲氧基甲醚（

7、MeOCH2OR，MOMOR）甲氧基取代的甲基醚，甲氧基取代的甲基醚， 保护后保护后缩甲醛的结构缩甲醛的结构v保护保护氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将羟基甲基化氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将羟基甲基化II. 稳定性稳定性在在pH = 4-12稳定，稳定，对于亲核试剂、有机金属试剂、氢化物对于亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂，催化氢化，以及氧化剂是稳定的还原剂，催化氢化，以及氧化剂是稳定的III. 去保护去保护HCl/MeOH; HCl/THF; H2SO4/HOAc5. 硅烷基醚（硅烷基醚（R3SiOR）是一类重要的保护基，是一类重要的保护基， 含有含有活泼氢基团活泼氢基团都可以用硅烷化保护都可以用

8、硅烷化保护反应活性顺序：反应活性顺序：ROHArOHCOOHNHCONHSH去去 保保 护：护： 酸或碱都可以去保护酸或碱都可以去保护水解速度：水解速度： 一级硅醚一级硅醚 二级硅醚二级硅醚 脂肪醇硅醚脂肪醇硅醚 芳香醇硅醚芳香醇硅醚水解活性顺序：水解活性顺序：COOSiR3NHSiR3CONHSiR3SSiR3（1）三甲基硅醚（）三甲基硅醚（Me3SiOR，TMSOR）最简单的硅醚保护基最简单的硅醚保护基v保护保护Me3SiCl, (Me3Si)2NH, (Me3Si)2O, (NHSiMe3)2C=O 等试剂进等试剂进行硅烷化反应行硅烷化反应注意：注意：1. 1. 三甲基硅醚不稳定，遇水即

9、分解，所以制三甲基硅醚不稳定，遇水即分解，所以制 备时要保持无水环境备时要保持无水环境 2. 2. 亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响 3. 3. 只是用于只是用于暂时性暂时性的保护。的保护。 II. 稳定性稳定性遇水即分解；亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响遇水即分解；亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响III. 去保护去保护l遇水即分解，一般用酸或碱水解。遇水即分解，一般用酸或碱水解。l氟化钾、甲醇氟化钾、甲醇- -水水l 四丁基氟化铵四丁基氟化铵/ /THF非质子体系非质子体系(2)(2)三异丙基硅醚，三异丙基硅醚，TIPSOR I. I. 保护：

10、保护：由由(i-Pr)3SiCl烷硅烷化羟基制得烷硅烷化羟基制得II. 稳定性：稳定性：比三甲基硅醚稳定的多，可用于亲核反应，比三甲基硅醚稳定的多，可用于亲核反应，有机金属试剂，氢化还原以及氧化反应有机金属试剂，氢化还原以及氧化反应III. 去保护：氟化试剂：氟化氢水溶液，氟化四丁胺去保护：氟化试剂：氟化氢水溶液，氟化四丁胺特点：体积比较大，可选择性的保护羟基特点：体积比较大，可选择性的保护羟基（3 3）叔丁基二甲基硅醚（）叔丁基二甲基硅醚（TBDMSOR）I.I.保护：保护：t-BuMe2SiCl或或t-BuMe2SiOTf，碱性条件下碱性条件下与醇反应与醇反应特点：特点：体积大，选择性保护

11、伯羟基体积大，选择性保护伯羟基II. II. 稳定性：稳定性：PH=4-12稳定，亲核试剂，有机金属试剂，氢化还原和稳定，亲核试剂，有机金属试剂，氢化还原和氧化氧化III. III. 去保护：去保护：氟化试剂氟化试剂: :氟化氢水溶液，氟化四丁胺（氟化氢水溶液，氟化四丁胺（TBAF）TBS = TBDMS= t-BuMe2Si-7.1.2 酯类保护基酯类保护基主要保护基：主要保护基：乙酸酯、苯甲酸酯和乙酸酯、苯甲酸酯和2,4,6-三甲基苯甲酸三甲基苯甲酸酯等酯等优点：优点：酸性条件下比醚类保护基稳定酸性条件下比醚类保护基稳定缺点：缺点：由于引入羰基，而羰基易发生亲核，水解以及由于引入羰基，而羰

12、基易发生亲核，水解以及还原等还原等保护：保护：用酸酐或酰氯在碱性条件下与醇反应制得用酸酐或酰氯在碱性条件下与醇反应制得去保护：去保护：碱水解或碱醇解法，或氨的醇溶液氨解碱水解或碱醇解法，或氨的醇溶液氨解稳定性：稳定性：pH=1-8稳定。稳定。 对有机金属试剂，催化氢化，对有机金属试剂，催化氢化，硼氢化物，路易斯酸，氧化反应等稳定硼氢化物，路易斯酸，氧化反应等稳定乙酸酯（乙酸酯（AcOR）乙酰化：乙酰化： 用醋酸酐与醇反应制得用醋酸酐与醇反应制得去保护：去保护： 甲醇钠甲醇钠/ /甲醇或氨甲醇或氨/ /甲醇甲醇苯甲酸酯（苯甲酸酯（PhCOOR）保护：保护：苯甲酰氯苯甲酰氯在碱性条件下与羟基反应制

13、得在碱性条件下与羟基反应制得稳定性：比乙酸酯稳定，稳定性：比乙酸酯稳定，去保护：酸或碱水解，或氢化铝锂还原法去保护：酸或碱水解，或氢化铝锂还原法伯胺存在下，醇能选择性地苯甲酰化伯胺存在下，醇能选择性地苯甲酰化7.1.3 二醇的保护二醇的保护保护：保护： 酸性催化下酸性催化下与醛或酮形成环状缩醛或缩酮与醛或酮形成环状缩醛或缩酮常用的醛酮：丙酮，环己酮，苯甲醛，缩二醇等常用的醛酮：丙酮，环己酮，苯甲醛，缩二醇等稳定性：稳定性：碱性稳定，氢化铝锂还原，钠碱性稳定，氢化铝锂还原，钠-汞齐还原汞齐还原 催化氢化，催化氢化，以及一般氧化剂，以及一般氧化剂，CrO3/py NaIO4, Pb(OAc)4,

14、KMO4稳定稳定去保护去保护：酸催化：盐酸：酸催化：盐酸/乙醇，乙醇， TFA/水水7.2 醛、酮的保护醛、酮的保护醛酮的反应性很强，容易与亲核试剂，还原醛酮的反应性很强，容易与亲核试剂，还原试剂，氧化试剂反应试剂，氧化试剂反应保护剂原则：改变羰基碳的正电性和不饱和度保护剂原则：改变羰基碳的正电性和不饱和度同时要考虑保护基团的易离去同时要考虑保护基团的易离去选择保护方法：与醇、二醇生成缩醛，缩酮选择保护方法：与醇、二醇生成缩醛，缩酮 7.2.1 缩醛，缩酮缩醛，缩酮醛醛, ,酮在酸催化下与两分子的醇反应，失去一分子水得到缩醛、酮在酸催化下与两分子的醇反应，失去一分子水得到缩醛、缩酮，常用催化剂

15、有：对甲苯磺酸和氯化氢缩酮，常用催化剂有：对甲苯磺酸和氯化氢 稳定性：稳定性：pH=4-12稳定稳定 酸性下不稳定酸性下不稳定 碱，氧化剂，还原剂稳定碱，氧化剂，还原剂稳定去保护：去保护：稀酸水溶液或稀酸，水稀酸水溶液或稀酸，水/THF等等缩二甲醇缩二甲醇优点：结构易鉴定，在核磁氢谱中甲基的单峰易于辨认优点：结构易鉴定，在核磁氢谱中甲基的单峰易于辨认 脱保护后，甲醇易从体系中分离出去脱保护后，甲醇易从体系中分离出去1，2-二醇，二醇，1，3-二醇二醇与醛或酮形成五元环或六元环，比较稳定与醛或酮形成五元环或六元环，比较稳定在氢化铝锂还原条件下稳定在氢化铝锂还原条件下稳定酸性条件下去保护酸性条件下

16、去保护二硫代缩醛、缩酮二硫代缩醛、缩酮保护：醛酮在酸催化下与两分子的硫醇反应，硫代缩醛、保护：醛酮在酸催化下与两分子的硫醇反应，硫代缩醛、缩酮，缩酮，常用催化剂：三氟化硼常用催化剂：三氟化硼- -乙醚，氯化锌，三氟醋酸锌乙醚，氯化锌，三氟醋酸锌稳定性：对酸稳定性好，稳定性：对酸稳定性好，pH = 1-12稳定，耐金属试剂、亲核试剂稳定，耐金属试剂、亲核试剂和部分氧化剂，但容易使金属催化剂中毒，不宜用于催化氢化反和部分氧化剂，但容易使金属催化剂中毒，不宜用于催化氢化反应中应中去保护：氯化汞水溶液，银盐，铜盐，钛盐等催化去保护：氯化汞水溶液，银盐，铜盐，钛盐等催化水解，水解，N-溴带丁二酰亚胺，溴

17、带丁二酰亚胺，I2/DMSO7.3 氨基的保护氨基的保护氨基活性：氨基活性：1. 1. 伯胺或仲胺的活泼氢伯胺或仲胺的活泼氢 2. 2. 氮上的孤对电子的亲核性氮上的孤对电子的亲核性保护方法：保护方法：1. 1. 转化成叔胺，常用苄基，三甲基硅保护转化成叔胺，常用苄基，三甲基硅保护 2. 2. 转成酰胺或氨基甲酸酯转成酰胺或氨基甲酸酯7.3.1 N-烷基化和烷基化和N-三烷基化保护三烷基化保护烃化保护：烃化保护：苄基氯，苄溴苄基氯，苄溴条件：条件：氢氧化钾（钠），碳酸钾。氢氧化钾（钠），碳酸钾。稳定性：稳定性：强碱，亲核试剂，氢化物强碱，亲核试剂，氢化物去保护：去保护：Pd-C/甲酸铵还原甲酸

18、铵还原硅烷胺（硅烷胺（N-SiR3）比如：三甲基硅基比如：三甲基硅基条件：三甲基氯硅烷在三乙胺（吡啶）存在下与胺反应。条件：三甲基氯硅烷在三乙胺（吡啶）存在下与胺反应。稳定性：遇水，醇分解。稳定性：遇水，醇分解。7.3.2 N-酰化保护酰化保护乙酰基乙酰基 ，Ac-保护保护：乙酸酐（乙酰氯）：乙酸酐（乙酰氯） +无机碱（碳酸钾，氢氧化钠等）无机碱（碳酸钾，氢氧化钠等） 或有机弱碱（三乙胺等）或或有机弱碱（三乙胺等）或DCC脱水等脱水等稳定性：稳定性： pH= 1-12，对亲核试剂稳定，对亲核试剂稳定去保护：去保护： 酸酸 碱碱 催化水解催化水解三氟乙酰基，三氟乙酰基，CF3CO-上保护：三氟醋

19、酸酐上保护：三氟醋酸酐+有机碱（三乙胺，吡啶）有机碱（三乙胺，吡啶）脱保护：脱保护： 容易，在碳酸钾水容易，在碳酸钾水/甲醇溶液甲醇溶液苯甲酰基，苯甲酰基， PhCO-保保 护：苯甲酰氯护：苯甲酰氯+ 有机碱（三乙胺，吡啶）有机碱（三乙胺，吡啶）+胺胺去保护：去保护：6N盐酸（溴化氢的乙酸溶液）盐酸（溴化氢的乙酸溶液） 氢氧化钠浓碱溶液氢氧化钠浓碱溶液稳定性：稳定性： pH= 1-14 亲核试剂，有机金属试剂（有机锂除外）亲核试剂，有机金属试剂（有机锂除外） 催化氢化，氢化物还原催化氢化，氢化物还原7.3.3 氨基甲酸酯氨基甲酸酯 (CH3)3OC(O)NR2, R2NBocv一类重要的氨基保护基一类重要的氨基保护基v最具