丙型肝炎治疗的现状与进展3

1、丙型肝炎规范性治疗北京地坛医院2013年6月16日各国指南均以清除各国指南均以清除HCV RNA作为丙肝治疗的首要目标作为丙肝治疗的首要目标2004年中国指南、 2009年美肝会指南、 2011年欧肝会指南 丙肝治疗的目标就是清除丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA 治疗终点：持续病毒学应答（治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即）即为病毒学治愈为病毒学治愈 达到达到SVR从而改善或减轻从而改善或减轻HCV相关的肝相关的肝损害及并发症损害及并发症1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J

2、 Hepatol, 2011.各国指南均推荐的首选用药各国指南均推荐的首选用药PEG-IFN+利巴韦林利巴韦林2004年中国指南、 2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林2011年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症年欧肝会指南提出的治疗禁忌症 绝对禁忌症绝对禁忌症 未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状 未获控制的自身免疫性疾病

3、 ChildPugh B级或更高 孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇 严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD 相对禁忌症相对禁忌症 血象指标异常 (男性Hb13 g/dl、女性Hb12 g/dl，嗜中性粒细胞计数1500/mm3，血小板计数1.5 mg/dl 显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾病 肝硬化失代偿期治疗应谨慎J Hepatol, 2011.2022-2-85目前丙型肝炎治疗疗程目前丙型肝炎治疗疗程G1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非非EVR利巴韦林利巴韦林(RBV) mg/天

4、天800-1400800ADVANCE研究研究三联方案可以显著提高病毒学应答三联方案可以显著提高病毒学应答P0.0001P0.0001756944020406080100SVR率率 患者比例患者比例 (%)T12/PR48T8/PR48SOCJacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.271/363250/364158/3619928复发率复发率 Boceprevir相关相关III期研究期研究SPRINT-2研究研究（初治患者）（初治患者）Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) abstract LB-

5、4BOC RGTN=368BOC + SOC N=366TW 824 HCV RNA维持阴性维持阴性 TW 824 HCV RNA detectable安慰剂安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk随访随访 24 wk（周）（周） 1224487228BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wkSOCN=368随访随访 24 wk随访随访 24 wk随访随访 24 wk04BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wkPEG +RBV4 wkPEG +RBV4 wkPEG +RBV4 wk安慰剂安慰剂 +Peg-IFNa-2b + RBV20 wk慢

6、性丙肝初治患者，慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 g/kg/wk)+RBV (6001400 mg/d); RGT = response-guided therapy随机分组；队列随机分组；队列1 = 938例非黑人患者例非黑人患者; 队列队列2 = 159例黑人患者例黑人患者SPRINT-2研究研究病毒学应答和复发率病毒学应答和复发率Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.美国黑人美国黑人除黑人外的其他人种除黑人外的其他人种SPR

7、INT-2研究研究Safety5种治疗中最常见的不良事件种治疗中最常见的不良事件 2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16%Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.随访随访随访随访随访随访TVR + 派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBVTVR + 派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBVT12/PR48n=26601224364872PR48(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治疗无效患者

8、慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10）包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗周周 Week 4 16*Vertex press release, September 7th, 2010. Available at:http:/ REALIZE研究（复治患者）研究（复治患者）p0.0001p0.0001p0.000122/132346/530Zeuzem et al, EASL 2011, oral171/266

9、175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR HCV RNA 25 IU/mL SOCT12/PR48 PR诱导诱导T12/PR48 T12/PR48联合统计联合统计 REALIZE研究研究三联方案的三联方案的SVR率显著提高率显著提高REALIZE研究研究各患者亚组的各患者亚组的SVR率显著提高率显著提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往复发患者既往复发患者既往部分应答患者既往部分应答患者既往完全无应答患者既往完全无应答患者SVR (%)T12/PR48PR诱导诱导T12/PR48SOC121/14

10、529/4921/72* p0.001 vs. SOCZeuzem et al, EASL 2011, oral124/141 16/6826/484/2725/752/37Boceprevir相关相关III期研究期研究 RESPOND-2研究研究（复治患者）（复治患者）BOC RGT BOC + SOC安慰剂安慰剂 +PEG + RBV12 wkTW 8 HCV RNA转转阴阴 BOC + Peg IFN-2b + RBV 32 wkPEG +RBV4 wkTW 8 HCV RNA阳性阳性/TW 24转阴转阴 PEG +RBV4 wk安慰剂安慰剂 + Peg IFN-2b + RBV44 w

11、k随访随访24 wk（周）（周）1224487236BOC + Peg IFN-2b + RBV 44 wkPEG +RBV4 wkSOC 随访随访 36 wk随访随访 24 wk随访随访 24 wk 随机分组随机分组 1:1:1既往治疗失败患者不包括对既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应答患者完全无应答患者BOC = boceprevir；SOC = Peg IFN-2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患者和无；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者（应答患者（12周时周时HCV RNA下降下降2 log10，但疗程中，但疗程中HCV RNA始终为阳性）始终为

12、阳性）04Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.慢性丙肝既往治疗无效患者慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403RESPOND-2研究研究 三联方案的三联方案的SVR率显著提高率显著提高Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.（周）（周） 48072慢性丙肝既往治疗无慢性丙肝既往治疗无效患者效患者*, G1,N=201派罗欣派罗欣180 g/wk+RBV 1000-1200 mg/d+安慰剂安慰剂 (从第从第5周开始周开始)Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣派罗欣 180 g/wk

13、 + RBV 1000-1200 mg364PEGASYS +RBV824周随访周随访 24周随访周随访 AB随机分组随机分组 (1:2)Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)*既往治疗无效包括：无应答（既往治疗无效包括：无应答（12周周HCV RNA下降下降2 log10但疗程中但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。发患者；完全无应答患者未纳入研究。Boceprevir+派罗欣派罗欣+RBV治疗基因治疗基因1型型既往既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者治疗失败患者Boceprevir联合派罗欣方案能

14、够联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的显著提高既往治疗无效患者的SVR率率派罗欣/RBV派罗欣/BOC/RBVSVR（%）P0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080总体总体 无应答无应答 复发复发 Flamm et al, EASL 2011, LB poster (1366)38441721初治患者初治患者 63755966复治患者复治患者 ADVANCE/SPRINT-21,2RESPOND-2/REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESPOND-2/REALIZE3,41

15、. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-4)2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 211)3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract 216)4. Foster GR, et al. APASL 2011 (abstract 1529)5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 52 (S1) (abstract LB-2)BOC

16、和和TVR三联方案可以显著提高三联方案可以显著提高基因基因1型初治或复治患者的型初治或复治患者的SVR率率SVR (%)020406080100三联方案三联方案 常规方案常规方案 SVR (%)020406080100三联方案三联方案 常规方案常规方案 利托那韦替代干扰素利托那韦替代干扰素第47届欧洲肝病研究学会年会上，应用ABT-450/r（ritonavir，利托那韦）来替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在难治性HCV感染患者中显示出良好的应答率。Eric Lawitz应用ABT-450/r、ABT-072及利巴韦林，疗程12周，治疗基因1型丙型肝炎患者。 在治疗结束后24周共有91%的

17、获得持续病毒学应答（SVR）。 利托韦林治疗基因利托韦林治疗基因1型丙肝型丙肝HCV RNA下降情况下降情况 小结小结.标准治疗方案形成阶段第一个里程碑 干扰素(IFN)应用第二个里程碑 利巴韦林(RIB)与IFN的联合治疗第三个里程碑 聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与RIB联合方案标准方案 小结小结 .应答指导的治疗阶段: PEG-IFN与RIB联合治疗的持续病毒学应答(SVR)可以达到61% 65%。约35%CHC患者的疗效还没有完全解决。临床研究的结果分析，不同的患者采用不同的疗程,保持HCV RNA低于检测限下后再维持治疗44周,会取得更好的SVR,小结小结 .丙型肝炎特异性治疗阶段: IFN、RIB两者的联合治疗方案,是CHC的非特异性的抗病毒治疗 随着对HCV生活周期研究的不断深入,针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的研究进展最快。特拉普韦(Telaprevir)和宝赛普韦(Boceprevir)是