注射用水改造验证方案

1、注射用水系统的改造验证概述：我公司使用的注射用水制备系统由吉林华通制药设备有限公司生产，该系统采用内螺旋散级分离技术，机型先进，本系统由蒸发器、预热器、冷凝器、机架、水泵及自动控制系统等部件组成；过流零部件均采用316L不锈钢材质；设备阀门及控制按钮均设有手动操作开关，能手动运行并确保连续正常生产；换热器采用密集形列管结构；蒸发器采用降膜蒸发原理多效蒸发，确保纯蒸汽与其中夹带的微小水滴彻底分离，保证注射用水水质符合要求。本系统生产能力大于500L/h。流程简述：经过反渗透处理的合格纯化水经过其用水点，经多级泵进入多效蒸馏水机(五效,经工业蒸汽加热，列管降膜多效蒸发，五次蒸馏, 螺旋板分离热原和

2、各种杂质,产生合格蒸馏水，水质符合中国药典（2000版）注射用水要求，合格蒸馏水进入注射用水储罐，通过串联的管路分配系统输送到个用水点。不合格注射用水设备具有自动排放功能，通过水站排水系统外排。（见注射用水制备流程图和管路系统图）验证目的：随着公司的发展，原先的注射用水系统已经不能够满足生产的要求，经公司工程部和质量部多次研究，于2010.3-2010-4对原注射用水系统进行了科学合理的改造，为了保证注射用水系统的改造设计符合GMP标准；改造后的注射用水系统能达到设计要求及生产工艺要求，能持续稳定的生产出符合中国药典（2000版）要求的注射用水，在原有验证的基础上必须进行改造验证。1注射用水系

3、统改造安装确认IQ1.1注射用水系统改造资料的确认资料名称存放地点备注改造图纸水处理系统及管道安装调试记录设备的标准操作规程设备的维修保养规程一起仪表的检定证书检查人： 复核人： 日期： 1.2注射用水系统的安装确认1.2.1 注射用水制备、输送装置的安装质量检查机器设备按工艺流程要求安装后，对照设计图纸及供货商提供的技术数据、检查安装是否符合设计与规范。注射用水系统装置主要有多级进料离心泵、多效 (五效蒸馏水机、注射水储罐、注射水水泵、热交换器。检查项目有：水、电、气、等管线、仪表、过滤器等安装、连接情况。详见附表1.1.2.2. 管道分配系统的安装质量检查及其确认. 管道、管件及其连接质量

4、的确认：注射用水的管件应采用内外抛光316L不锈钢材质，阀门选用抛光316L不锈钢材质的隔膜阀，压力表应选用316L材质的隔膜压力表。不锈钢管道应采用热熔式氩弧焊接，内壁要光滑，应检查焊接质量,并做X光拍片。详见附表2由于管道在技术夹层中难以拍片，一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据施工计划确定当日计划的焊接数量，先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，作为样品，在安装前先拍片，如符合要求，以后在安装时可控制该焊接参数，可保证焊缝光滑，焊接结束后进行试压，无渗漏为合格。. 管道试压：用纯化水试压，实验压力为工作压力的1.5倍，各接头在实验压力下应无渗漏，并将检查结果进

5、行评价。结论： 验证人： 审核人： 日期： .管道的清洗、钝化、消毒：不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗碱液循环清洗纯化水清洗钝化纯化水再次冲洗排放注射用水冲洗纯蒸汽消毒注射用水冲洗等几个步骤实际操作由于注射用水制备时间较长,管道冲洗次数较多,用水量非常大,故钝化后清洗先使用纯化水,最后几次才使用注射用水清洗,纯蒸汽消毒,最后再用注射用水清洗一遍。a.纯化水循环预冲洗：首先用纯化水设备制备足够的纯化水，加入注射用水储罐中，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放；当贮罐的纯化水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的纯化水。b

6、.碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，加入热水（新制备的注射用水、温度不低于70度配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放贮罐中清洗水；c.冲洗：将纯化水加入注射用水储罐中，启动水泵，同时打开排水阀排放贮罐中的清洗水，当贮罐的清洗水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的清洗水。反复以上过程，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放时间至少30min；d.钝化：（a）用纯化水和化学纯的硝酸配制成8%的酸液，在49-500C温度下循环60min后排放；e.初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min；f.最后冲洗：用注射用水

7、再次冲洗至进、出口注射用水的电导率一致；g.纯蒸汽消毒：将纯蒸汽发生器产生的洁净纯蒸汽通入整个注射用水的循环管道系统，包括注射用水管道和注射用水贮罐，消毒灭菌至少在121 已上保持1小时。 上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录（见附表3）。贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。测试方法参阅药品生产验证指南(2003年版P127-129。仪器仪表的校正：包括电阻（导）仪、数字仪、温度表、压力表水位控制/记录仪，压力表，转子流量计以及分析水质用的各种仪器。仪表检查表仪表名称规格型号检验日期检验结果证书编号蒸汽进口压力表料水压力表进水转子流量计电导率仪温度控制仪储罐温度控制数字仪储罐水

8、位控制数字仪供水压力表验证人： 审核人： 日期： 1.2.3. 安装检查确认结果分析评价安装检查结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价、作出是否合乎要求的结论。如不合格，必须及时通知验证人员进行改进或重新验证直至检查合格。结论： 验证人： 审核人： 日期： 2注射用水系统的运行确认2.1注射用水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。试验时所有水处理设备均应开动，运行主要工作如下：（1）检查注射用水制备设备的运行情况，逐个检查所有设备，如进料水泵、多效蒸馏水机、注射用水输送泵等设备和各仪表是否运行、控制、显示正常，检查电压、电流、压缩空气、供水压力

9、，工业蒸汽压力等。附表4 （2）对多效蒸馏水机进行验证和运行确认。通过对多效蒸馏水机制备的注射用水水质的分析、产量等指标的检测，看是否达到设计要求。注射用水水质检测见表10，注射用水产量可通过表12注射用水系统运行记录查看注射用水贮罐液位看是否达到500LH。（3）检查管道情况、堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。（4）检查水泵，保证水泵按规定方向运转。（5）检查阀门和控制装置是否正常。（6）检查注射用水贮水罐的情况。“GMP”(1998年修订规定注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期, 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。（7）对注

10、射用水水质的预先测试分析，在正式开始注射用水监测（验证）之前，先对注射用水水质进行测试，以便在测试发现问题时及时解决, 主要测试项目是热原，测点可选择在蒸馏水机出口处。2.2结论： 验证人： 审核人： 日期： 3.注射用水系统性能确认3.1注射用水系统的初期验证（第一部分或第一阶段）注射用水系统按设计要求安装、调试、运转正常后（包括确认已完成），即可进行验证，先记录多效蒸馏水机的开始运行日期、储水罐注水及排放的日期、储水罐投入使用的日期和水温；记录管道分配系统的冲洗日期、使用点和回水管的水温。验证需3周，包括3个验证周期，每个验证周期为5天。取样频率和测试指标如下所述。3.1.1、储罐a、验证

11、周期开始时先注满注射用水，然后再验证期间模仿今后的生产使用情况，至少排掉一次水（排掉部分注射用水），然后注满新鲜水。b、整个水质监测（验证）分为3个验证周期，每个周期约5天。c、注射用水储罐在3个验证周期内天天取样，测微生物和细菌内毒素（热原）指标，每周测一次化学指标。3.1.2管路分配系统a、每次取样前，必须先冲洗取水口，并建立起采样规程，以后使用时亦按此办理。b、验证周期同储水罐一样，也是3个周期。c、各个使用点在3个验证周期内天天取样，测试微生物和细菌内毒素（热原）每周测一次化学指标。总回水管每天取样测微生物、化学和细菌内毒素指标。注射用水初期验证监测计划如下表所示注射用水初期验证监测计

12、划取样点测试状态采样频率监控指标总回水点生产时每天一次化学、微生物、细菌内毒素（热原）储罐生产时每天一次微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）洗瓶间生产时每天一次微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）十万级清洗间生产时每天一次微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）浓配间生产时每天一次微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）稀配间生产时每天一次微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）万级清洗间生产时每天一次微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）3.2注射用水系统的后期验证（第二部分或第二阶段）注射用水第二阶段的验证是证明注射用水系统按SOP操作和运行一个相当长的阶

13、段，它都可以连续的生产出符合质量要求的注射用水。在验证的第二阶段，取样、重新取样、测试和纠偏行动都与日常操作程序一致。这个阶段需持续至少一年的时间，而且是紧接着第一阶段进行。在第二阶段结束时，总结所有的测试数据并追加到第一个阶段的验证报告中去。注射用水日常监测计划如下表注射用水日常监测计划取样点测试状态采样频率监控指标总回水点生产时每天一次化学、微生物、细菌内毒素（热原）储罐生产时每天一次化学、微生物、细菌内毒素（热原）洗瓶间生产时各使用点轮流取样，每月至少一次。微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）十万级清洗间生产时微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）浓配间生产时微生物、细菌内

14、毒素（热原）、化学（每周一次）稀配间生产时微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）万级清洗间生产时微生物、细菌内毒素（热原）、化学（每周一次）3.3 注射用水合格标准注射用水水质首先符合中华人民共和国药典2000版注射用水标准，另外对主要理化化学指标，电导率，细菌内毒数，微生物限度等，企业宜自行制定高于法定标准的内控标准。合格标准见下表。 注射用水水质合格标准项目要求结果细菌内毒数0. 25EUml电导率1s/cmPH值5.07.0菌落数5CUF100ml氨盐依法检验应0.000003氯化物、硫酸盐与钙盐依法检验应符合规定硝酸盐依法检验应0.000006亚硝酸盐依法检验应0.000002二

15、氧化碳依法检验应符合规定易氧化物依法检验应符合规定不挥发物依法检验应符合规定重金属依法检验应0.0000033.4. 异常情况处理程序注射用水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理： 重新取样由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。a.在不合格的使用点再取样一次；b.重新化验不合格的指标；c.重测这个指标必须合格。如不合格, 需检查原因, 可发不合格报告书，并通知有关部门处理，经处理合格后, 此系统方可投入运行。 必要时，在不

16、合格的前后分段取样，进行对照检测，确定不合格原因。若属于系统运行方面的原因，必要时报验证委员会、调整系统运行参数或对系统进行处理。5注射用水系统验证的周期（1）注射用水系统改建后必须作验证。（2）注射用水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启注射用水系统并做三个周期监控。(3 注射用水管道一般每周用纯蒸汽消毒一次。消毒方法为用纯蒸汽发生器产生的活洁净蒸汽经输水管道通入注射用水系统中, 一直到注射用水储罐, 用储水罐下排水口作排汽, 保持系统灭菌压力大于0.38MPa,温度大于138， 消毒30小时。6. 结果综合分析评价在系统安装确认、运行确认完成后, 验

17、证小组必须对结果进行分析、评价, 在完成验证报告后, 由验证委员会主任批准验证结果。评价： 附表1 注射用水系统设备安装质量检查表序号部 位检查项目技术要求检查结果1纯化水箱材 质304不锈钢液位控制有液位监测仪供水管连接供水管连接合理2多级进料离心泵型号与材质GRUNDFOS-CRT1-13,316L,钝化处理电源连接接相正确3多效蒸馏水机型号与材质LDZ500/5,凡接触蒸馏水部分均采用316L材质自动/手动控制具备此功能水质在线监测、记录法国，Burkert自动显示和记录功能记录仪表出水温度的可以调节可以调节合格和不合格蒸馏水的自动切换二位三通气动切换阀316L材质 取样装置有取样口管道

18、连接装有进出管道,有取样口, 安装合理，采用卫生件连接液位显示液位监测仪消毒系统连接纯蒸汽消毒灭菌, 管道安装合理呼吸器装有0.22µ空气呼吸器, 检漏合格管道连接装有进出及回流管道,安装合理4注射用水贮罐材 质316L#不锈钢液位显示,控制带液位数值显示和控制器,温度显示,控制带温度数值显示和控制器消毒系统连接纯蒸汽消毒灭菌, 管道安装合理呼吸器装有0.22µ空气呼吸器, 检漏合格管道连接装有进出及回流管道,安装合理5注射用水水泵型号与材质WILO MHI804,316L,钝化处理电源连接接相正确润滑剂采用注射用水自身6热交换器型号与材质吉林华通 316L管道连接具有排空阀,管道安装合理仪表管道连接具有压力表,管道连接正确结论验证人： 复核人： 日期：表2 系统管道分配系统安装质量检查检查项目技术要求检查结果进料水