培训资料第7抗胆碱酯酶药和复活药

1、一、一、 胆碱酯酶胆碱酯酶二、二、 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 三、三、 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药第七章第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药1 1 胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱酯酶胆碱酯酶 （cholinesterase,che） 1.真性胆碱酯酶真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，乙酰胆碱酯酶，ache) * * 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动终板主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动终板 聚集较多聚集较多 * * 对生理浓度的对生理浓度的achach作用最强，特异性也较高作用最强，特异性也较高 2.假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 * * 广泛存在于神经胶质细胞、血

2、浆、肝、肾、肠广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 * * 对对achach的特异性较低，可水解其他胆碱酯类的特异性较低，可水解其他胆碱酯类分三步进行：分三步进行： ach ache1、季胺阳离子头、季胺阳离子头 静电引力静电引力 阴离子部位阴离子部位2、羰基碳、羰基碳 共价键共价键 酯解部位酯解部位胆碱胆碱乙酰化乙酰化ache迅速迅速水解水解乙酸乙酸ache2 2 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药特点：特点： * * 一般都是酯类一般都是酯类 * * 能与能与acheache结合，亲和力比结合，亲和力比achach大大 * * 结合较牢固，水解较慢，结合较牢固，水解较慢，acheache失去活性

3、失去活性 * * 增加增加achach含量，表现含量，表现m m及及n n样作用样作用 易逆性（新斯的明，毒扁豆碱）易逆性（新斯的明，毒扁豆碱）抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 持久性（有机磷酸酯类）持久性（有机磷酸酯类）achch + hacache抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药（一）（一）ach ：-m、n样症状样症状ach ：-m、n样作用样作用一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药（一）新斯的明（一）新斯的明 特点：特点：季胺盐类季胺盐类-脂溶性低、极性大、解离度大脂溶性低、极性大、解离度大 * 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障 （无中枢作用）（无中枢作用） *不易通过角膜进入眼前房不易通过角

4、膜进入眼前房 （对眼的作用弱）（对眼的作用弱）【药理作用【药理作用 、机制】、机制】 作用：作用： 1.兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌（强大）（强大） 机制：机制： 抑制抑制ache，使，使ach增多增多 -兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌nm r 直接兴奋直接兴奋nm受体受体 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放ach骨骼肌收缩骨骼肌收缩 2. 兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌（较强）（较强） 抑制抑制acheache，使，使achach上升，上升，m m受体兴奋导致平滑肌收缩受体兴奋导致平滑肌收缩 3. 减慢心率减慢心率 抑制抑制acheache，使，使achach上升，上升，m m

5、受体兴奋导致心率减慢受体兴奋导致心率减慢【临床应用【临床应用 】1.重症肌无力重症肌无力 是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%70%90%90%，多见于青，多见于青壮年壮年临床主要表现：临床主要表现： 眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严

6、重者因呼吸困难而死亡治疗效果：治疗效果： 新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口服，紧急时可用皮下注射或肌内注射，约经服，紧急时可用皮下注射或肌内注射，约经1515分钟左右即可使症状减轻，分钟左右即可使症状减轻，约维持约维持2 24 4个小时。过量可引起个小时。过量可引起“胆碱能危象胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主，使肌无力症状加重，主要是终板要是终板achach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起

7、的症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的2.术后腹气胀、尿潴留（常用）术后腹气胀、尿潴留（常用） m 受 体 兴 奋 后 ， 能 增 加 胃 肠 蠕 动 和 膀 胱 张 力 ， 促 进 排 气 排 尿 ，受 体 兴 奋 后 ， 能 增 加 胃 肠 蠕 动 和 膀 胱 张 力 ， 促 进 排 气 排 尿 ， 适用于腹气胀和尿潴留（术后适用于腹气胀和尿潴留（术后3，4天还未排气者）天还未排气者）3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）（如筒箭毒碱）过量时的解救过量时的解救 5.阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状阿托品中毒时用来

8、对抗周围组织的严重中毒症状 （不易通过血脑屏障，故对中枢无效）不易通过血脑屏障，故对中枢无效）【不良反应不良反应 】 1.胃肠道反应：上腹部不适、腹痛、腹泻胃肠道反应：上腹部不适、腹痛、腹泻 2.胆碱能危象胆碱能危象 ：由于过量所致，可见恶心、呕吐、由于过量所致，可见恶心、呕吐、 出汗、肌肉震颤、心动过缓等出汗、肌肉震颤、心动过缓等 （其（其m m样作用可用阿托品对抗）样作用可用阿托品对抗） 【禁忌症禁忌症】 1. 支气管哮喘支气管哮喘 2. 机械性肠梗阻机械性肠梗阻 3. 尿路梗塞尿路梗塞 （二）吡斯的明（二）吡斯的明【特点特点】1. 作用与新斯的明类似，但较弱作用与新斯的明类似，但较弱2.

9、 维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象3. 主要用于重症肌无力主要用于重症肌无力4. 禁忌症同新斯的明禁忌症同新斯的明 （三）毒扁豆碱（三）毒扁豆碱 是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，宜用水溶液不稳定，宜用ph4ph45 5的缓冲液配制，避光保存，否则易的缓冲液配制，避光保存，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大【体内过程体内过程】 1.叔胺化合物，叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透过血脑屏障和角膜脂溶性大

10、，易吸收，易透过血脑屏障和角膜 2.大部分被大部分被ache水解而失活水解而失活【药理作用药理作用 】 吸收作用吸收作用-选择性差选择性差 1.中枢作用中枢作用 小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹 2.外周作用外周作用 缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青光眼（作用较毛果芸香碱强而久）光眼（作用较毛果芸香碱强而久） 胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高 腺体分泌增加腺体分泌增加 骨骼肌兴奋骨骼肌兴奋 【临床应用临床应用 】 1、治疗青光眼、治疗青光眼 本品刺激性大，睫状肌收缩作用强

11、，本品刺激性大，睫状肌收缩作用强， 可引起头痛（压迫内眦，避免吸收）可引起头痛（压迫内眦，避免吸收） 2、中麻催醒、中麻催醒 催醒作用与中枢催醒作用与中枢ach上升有关上升有关 ach + m受体（中枢）受体（中枢） 维持大脑觉醒维持大脑觉醒 （-） ache 毒扁豆碱毒扁豆碱 （-） 大脑抑制（麻醉）大脑抑制（麻醉） 东莨菪碱东莨菪碱3、解救阿托品中毒、解救阿托品中毒（ 对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用）对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用） （四）安贝氯铵（四）安贝氯铵(酶抑宁酶抑宁)【特点特点】1.抗胆碱酯酶作用及兴奋骨骼肌作用强于新斯的明抗胆碱酯酶作用及兴奋

12、骨骼肌作用强于新斯的明2.维持时间长，副作用少维持时间长，副作用少3.主要口服治疗重症肌无力主要口服治疗重症肌无力 4.不良反应，注意事项同新斯的明不良反应，注意事项同新斯的明 （五）加兰他敏（五）加兰他敏【特点特点 】1、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱2、用于脊髓灰质炎的后遗症、用于脊髓灰质炎的后遗症3、对重症肌无力疗效差、对重症肌无力疗效差4、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓、禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓 （六）地美溴铵（六）地美溴铵作用时间长，主要用于青光眼的治疗作用时间长，主要用于青光眼的治疗（七）他克林（七）他克林 口服首关消除明显，能抑制中枢口服首关消除

13、明显，能抑制中枢ache 主要用于阿尔茨海默病（主要用于阿尔茨海默病（algheimers disease）的治疗）的治疗 （使患者的认识能力、定向能力改善（使患者的认识能力、定向能力改善-对轻中度病较好）对轻中度病较好） 常见毒性作用为肝毒性（常见毒性作用为肝毒性（alt） 肌无力、肌肉萎缩中医统称为肌无力、肌肉萎缩中医统称为“痿症痿症”,常见的有重症肌常见的有重症肌无力，进行性肌营养不良症、运动神经元疾病等各种原因无力，进行性肌营养不良症、运动神经元疾病等各种原因引起的肌无力、肌肉萎缩，其临床表现为：眼睑下垂、复引起的肌无力、肌肉萎缩，其临床表现为：眼睑下垂、复视、眼球活动受限、四肢无力、

14、走路如鸭步、易跌、上下视、眼球活动受限、四肢无力、走路如鸭步、易跌、上下台阶困难、言语不利、喝水呛咳、咀嚼吞咽呼吸困难、肌台阶困难、言语不利、喝水呛咳、咀嚼吞咽呼吸困难、肌肉萎缩等肉萎缩等 目前，现代医学对治疗此顽疾尚无良好的根治方法，只目前，现代医学对治疗此顽疾尚无良好的根治方法，只能靠服用抗胆碱脂酶药物或激素来短暂地缓解病情，但长能靠服用抗胆碱脂酶药物或激素来短暂地缓解病情，但长期用药会使疾病更加顽固难愈；服用激素又会带来各种毒期用药会使疾病更加顽固难愈；服用激素又会带来各种毒副作用，不能使本病从根本上得到有效的治疗。而运用中副作用，不能使本病从根本上得到有效的治疗。而运用中医治疗本病近几

15、年来却取得了理想的疗效医治疗本病近几年来却取得了理想的疗效 北京朝阳光华医院肌无力研治课题组的专家们，长期从事肌无力、肌萎北京朝阳光华医院肌无力研治课题组的专家们，长期从事肌无力、肌萎缩的治疗与研究，他们认为该病是由于外来损伤或者患者禀受父母之肾气缩的治疗与研究，他们认为该病是由于外来损伤或者患者禀受父母之肾气不足，导致先天精气不足、肝肾亏损、后天失养、脾气虚弱而致病。根据不足，导致先天精气不足、肝肾亏损、后天失养、脾气虚弱而致病。根据中医理论，专家们采用二合一的复方疗法，以滋肝补肾、强壮筋骨、祛风中医理论，专家们采用二合一的复方疗法，以滋肝补肾、强壮筋骨、祛风通络、养心益气，濡养生肌为治疗原

16、则，应用现代高科技通络、养心益气，濡养生肌为治疗原则，应用现代高科技“小分子活化转小分子活化转基因制药技术基因制药技术”，从，从30多种名贵中草药中提取天然有效活性中药成分，精多种名贵中草药中提取天然有效活性中药成分，精制成中药制剂，患者服用后可以调节制成中药制剂，患者服用后可以调节achr，化解沉积物，抑制抗，化解沉积物，抑制抗achr抗抗体的产生，调整免疫功能，消除患者的眼睑下垂、复视斜视、言语不利、体的产生，调整免疫功能，消除患者的眼睑下垂、复视斜视、言语不利、行走困难易跌、肌肉萎缩跳动，使患者增长肌肉、增强肌力，尤其是治疗行走困难易跌、肌肉萎缩跳动，使患者增长肌肉、增强肌力，尤其是治疗

17、给肌无力患者带来生命危险的咀嚼吞咽困难、喝水呛咳、呼吸困难等延髓给肌无力患者带来生命危险的咀嚼吞咽困难、喝水呛咳、呼吸困难等延髓肌和呼吸肌麻痹疗效更显著，并能促进肌萎缩侧索硬化患者神经末稍的再肌和呼吸肌麻痹疗效更显著，并能促进肌萎缩侧索硬化患者神经末稍的再生和修复，对治疗各型进行性肌营养不良症等肌肉变性疾病，也有喜人的生和修复，对治疗各型进行性肌营养不良症等肌肉变性疾病，也有喜人的疗效，同时能有效消除服用西药造成的一系列毒副作用。因此该药以其合疗效，同时能有效消除服用西药造成的一系列毒副作用。因此该药以其合理的组方，一次性通过审批并获批准文号，作这专病专治药物投入临床，理的组方，一次性通过审批

18、并获批准文号，作这专病专治药物投入临床，经临床验证该系列中药制剂以其疗效显著、无毒副作用成功地为全国各地经临床验证该系列中药制剂以其疗效显著、无毒副作用成功地为全国各地乃至国外肌无力患者解除了病痛，提高了生活质量，深受患者的青睐与信乃至国外肌无力患者解除了病痛，提高了生活质量，深受患者的青睐与信赖，从而确立了光华医院在这一疾病领域研究的领先地位赖，从而确立了光华医院在这一疾病领域研究的领先地位二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 毒毒性性作作用用机机制制 有机磷酸酯类（简称有机磷）：为持久性抗胆碱酯酶药，有机磷酸酯类（简称有机磷）：为持久性抗胆碱酯酶药，它与胆碱酯酶结合牢固，形成难以水

19、解的磷酰化胆碱酯酶，它与胆碱酯酶结合牢固，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使该酶失去活性。致使体内的使该酶失去活性。致使体内的ach不能迅速被破坏，而在胆不能迅速被破坏，而在胆碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋，碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋，呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不及时抢救，则在几分钟或几小时内生成更加稳定的单烷氧基及时抢救，则在几分钟或几小时内生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶（磷酰化胆碱酯酶（“老化老化”酶），此时即使使用胆碱酯酶复酶），此时即使使用胆碱酯酶复活药，也不能恢

20、复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才能有水解才能有水解ach的能力，此恢复过程需的能力，此恢复过程需15-30天，因此，一旦天，因此，一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行 有机磷主要作为杀虫剂，有敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉有机磷主要作为杀虫剂，有敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉硫磷、内吸磷、对硫磷（硫磷、内吸磷、对硫磷（16051605）等，它们对人畜有强烈毒性，）等，它们对人畜有强烈毒性，因此在生产和使用过程中应加强管理。有些作为战争使用的因此在生产和使用过程中应加强管理。有些作为战争使用的神经毒气：沙林、

21、梭曼神经毒气：沙林、梭曼 中毒途径中毒途径 有机磷大多易挥发，脂溶性高，可经任何途径吸收，在有机磷大多易挥发，脂溶性高，可经任何途径吸收，在农业生产中主要经皮肤吸收中毒农业生产中主要经皮肤吸收中毒 基本化学结构基本化学结构 x y x y p p r r1 1 r r2 2 r r1 1、r r2 2：烷基、烷氧基，苯基：烷基、烷氧基，苯基 x x：卤素、烷基、烷氧基：卤素、烷基、烷氧基 y y：一般为氧或硫：一般为氧或硫中毒症状中毒症状1.1.急性中毒急性中毒m样症状样症状n样症状样症状中枢症状中枢症状眼：瞳孔缩小、视力模糊、眼：瞳孔缩小、视力模糊、 眼痛眼痛腺体分泌腺体分泌：流涎、出汗：流

22、涎、出汗支气管痉挛：支气管痉挛： 呼吸困难、重者呼吸困难、重者 肺水肿肺水肿胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、胃肠道：恶心、呕吐、腹痛、 腹腹 泻、大小便失禁泻、大小便失禁心血管：心率心血管：心率、 bp n1兴奋：兴奋： 胃肠、腺体、眼等胃肠、腺体、眼等 -m样作用占优势样作用占优势 心血管：肾上腺素的作心血管：肾上腺素的作 用占优势，用占优势，bpn2兴奋兴奋 ： 肌肉震颤、抽搐、肌无肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹力、麻痹 先兴奋后抑制先兴奋后抑制 轻度中毒：轻度中毒：m样症状样症状中度中毒：中度中毒： m样症状，样症状，n样症状样症状重度中毒：重度中毒：m样症状，样症状，n样症状，中枢症状样症状，

23、中枢症状死亡原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹死亡原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹2. 慢性中毒慢性中毒 见于长期接触农药的人，血中见于长期接触农药的人，血中ache活性明显降低，但与中活性明显降低，但与中毒症状不相平行毒症状不相平行 主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状，偶有主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状，偶有肌束颤动和瞳孔缩小肌束颤动和瞳孔缩小解救原则解救原则-急性中毒急性中毒 清除毒物清除毒物 * 将患者移离毒物场所将患者移离毒物场所 * 用温水或肥皂水清洗皮肤，用温水或肥皂水清洗皮肤， * 用用1：5000高锰酸钾或高锰酸钾或2%碳酸氢钠反复洗胃碳酸氢钠

24、反复洗胃 * 硫酸镁导泻，以防止继续吸收中毒硫酸镁导泻，以防止继续吸收中毒 但要注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液清洗，否则会变成但要注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液清洗，否则会变成毒性更强的敌敌畏（脂溶性大）；毒性更强的敌敌畏（脂溶性大）；1605中毒时，不可用高锰中毒时，不可用高锰酸钾洗胃，以防止氧化成对氧磷而使毒力增强酸钾洗胃，以防止氧化成对氧磷而使毒力增强对症处理对症处理一般方法：吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等一般方法：吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物 a. iv 阿托品，阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、一直要用到阿托品化（皮

25、肤潮红、口干、瞳瞳 孔散大孔散大等），等）， 迅速解除迅速解除m样症状（阻断样症状（阻断m受体）受体） b. iv 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药-碘解磷定、氯磷定碘解磷定、氯磷定（用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用）（用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用） 轻度中毒：阿托品；中度以上中毒：阿托品轻度中毒：阿托品；中度以上中毒：阿托品+ + 碘解磷定碘解磷定 3 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 -碘解磷定（碘解磷定（pam） 药理作用药理作用 1、恢复、恢复acheache活性活性 与磷酰化胆碱酯酶结合后，可裂解成磷酰化解磷定，与磷酰化胆碱酯酶结合后，可裂解成磷酰化解磷定， 使使ache游离出来而恢复其活性游离出来而恢复其活性 -水解末梢堆积的水解末梢堆积的achach，解除中毒症状，解除中毒症状 2、防止有机磷的继续中毒防止有机磷的继续中毒 与直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘解磷与直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘解磷 定，由尿排出定，由尿排出 解毒疗效及特点解毒疗效及特点 1、对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒的疗