可手术胃癌综合治疗进展

1、可手术胃癌综合治疗进展         【摘要】  手术一直是胃癌根治性治疗的基础，以D2作为标准根治的胃癌根治术，对进展期胃癌的疗效并不理想，期的5年生存率为1140。日本等对更大范围淋巴结清扫的D3和D4手术进行了研究，其手术死亡率小于4%，然而尚无足够证据表明能显着提高生存率。术后放疗和化疗联合应用是近20年胃癌临床研究的重要进展之一，能显着提高肿瘤局控率和患者生存期。新辅助放疗和化疗联合是近年来胃癌治疗的热点，现有研究结果表明术前放化疗联合治疗具有较好耐受性，可以提高手术切除率且不增加手术并发症，

2、但其远期疗效有待进一步研究。 【关键词】  胃肿瘤 外科学 药物疗法 放射疗法 综合治疗   胃癌是最常见恶性肿瘤之一，在我国其发病率和死亡率均列恶性肿瘤的前二位1。胃癌的主要治疗手段是手术切除，期患者的5年生存率可达90以上；但对进展期患者的疗效并不理想，期的5年生存率仅为1140。研究显示即使在肿瘤完全切除术后仍有相当高的局部区域复发和远处转移率，因此探索以手术为主的积极的综合治疗方法已成为胃癌临床研究的主要方向。本文就其近年来的进展作一综述。   1   手术治疗   手术一直是胃癌根治性治疗的基础

3、，经过一个多世纪的不断探索其治疗效果已有明显提高。然而，目前对于外科手术合理的切除范围仍存在广泛争议。   淋巴结清扫范围是外科最具争议的问题。理论上扩大淋巴结清扫手术有利于更准确的肿瘤分期，并且切除了肿瘤微转移灶从而有可能提高生存期。大量的回顾性研究显示D2/D3手术比D0/D1手术明显提高了生存率35，但部分学者认为其中的病例选择、分期迁移等因素可能影响了该结论的可靠性。现有的三个随机对照研究68都表明D2手术与D1手术相比生存率无显着性差异，而手术死亡率与并发症增加。最近Hartgrink等报道的荷兰多中心随机对照研究对711例胃瘤患者中位随访11年的结果显示：D2与

4、D1手术死亡率分别为10%和4%（P=0.04），并发症分别为43%和25%（P0.001），11年生存率分别为35%和30%（P=0.53）；按T分期和N分期进行分层分析显示D2手术仅对N2患者有一定意义，D2与D1组11年生存率分别为21%和0（P=0.078）。然而，目前随着手术技术的提高D2术后的死亡率与并发症已明显下降，为了更准确地进行肿瘤分期，欧美等国家也正逐渐接受D2术作为胃癌根治的标准手术。日本等对更大范围淋巴结清扫的D3和D4手术进行了研究，其手术死亡率小于4%，然而尚无足够证据表明能显着提高生存率9，10。   20世纪中期已有学者提出将全胃切除作为胃癌

5、的常规手术，但由于当时较高的手术死亡率和并发症发生率，且生存率无明显提高而被放弃。近年来随着技术的进步，手术死亡率已降至5%以下，部分学者又开始主张对进展期患者行全胃切除，因为全胃切除可能消除肿瘤局部复发的温床。但意大利胃肠道肿瘤研究组和法国外科协会对胃窦等远侧肿瘤分别进行的两项随机对照研究结果都显示：全胃切除和部分胃切除的手术死亡率相近，5年生存率没有明显差异11，12。美国Harrison等13则对近端胃癌作了对照研究，发现全胃切除和部分胃切除两组的手术死亡率、5年生存率和肿瘤复发时间均无显着性差异。生活质量方面，有研究表明行部分胃切除患者在术后的症状、日常活动和心理状态的恢复上优于行全胃

6、切除患者，但两者差异随时间延长逐渐消失14。目前，多数学者认为全胃切除适应证为胃底、中1/3胃体以及Borrmanns 型肿瘤。   总的来说，目前虽然还不能对以上争议作一个明确的结论，但从循证医学的角度看似乎扩大手术范围并不能显着提高生存率15。另一方面，近期胃癌的辅助治疗特别是放疗和化疗的联合治疗已取得了一定进展，突破了长期来手术是胃癌惟一有效治疗手段的传统观念。因此，以手术为主的综合治疗已成为胃癌根治性治疗的主要研究方向。   2   辅助治疗   2.1   术后放疗和化疗联合治疗

7、60;  术后放疗和化疗的联合治疗是近20年胃癌临床研究的最重要进展之一。2001年美国西南肿瘤协作组报道一项大型随机对照研究（SWOG-9008/INT0116），入组条件为BM0（按1998年AJCC分期），肿瘤穿透胃壁或有区域淋巴结转移但无远处转移患者，大部分肿瘤位于胃远端，20为贲门癌；69为T34期，85有淋巴结转移。556例患者随机分成术后放化疗组（281例）和单纯手术组（275例）。化疗方案应用氟尿嘧啶425mg/m2和甲酰四氢叶酸20mg/m2，d15，28天为个周期；第28天开始同步放化疗，在放疗的前4天和最后3天应用氟尿嘧啶400mg/m2和甲酰四氢叶酸20mg/

8、m2化疗；同步放化疗后个月，再用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸化疗个周期。中位随访年，结果显示放化疗联合组和单纯手术组的中位生存期分别为36个月和27个月，年生存率分别为50和41（P=0.005）；局部复发率分别为8和19，区域复发率为28%和46%，远处转移率无明显差异（分别为14%和12%）。放化疗联合的耐受性较好，主要毒副作用为白细胞减少和胃肠道反应，共有41的患者出现度毒性反应，32度毒性反应，仅3例（1）死于治疗毒副作用16。其2004年的更新报道进一步肯定了胃癌术后辅助放化疗可延长无病生存率和总生存率17。近年来，探讨更为合理有效的放化疗方法，以进一步提高疗效并降低毒性反应，已成为临床研

9、究的热点。Leong T等18对26例胃癌患者采用适形放疗45Gy同步5-Fu持续灌注化疗，17例患者在放化疗的前后接受表阿霉素联合顺铂和氟尿嘧啶方案（ECF）化疗，其余在放化疗的前后接受5-Fu+LV方案化疗，结果显示该放化疗方法应用安全，毒副反应可接受。在此基础上澳大利亚新西兰肿瘤放射治疗协作组（Trans-Tasman Radiation Oncology Group，TROG）正对以上两个方案进行多中心随机对照研究。美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）进行了胃癌术后放疗联合紫杉醇和顺铂方案化疗的期临床试验，结果尚未报道。&

10、#160;  然而，在欧美国家迅速接受INT0116研究的同时，部分学者特别是日本也对此提出了疑问。主要是INT0116研究中D2手术仅占10%，大部分为D0或D1手术，其2004年的更新报道对不同手术范围进行分层分析显示放化疗联合治疗对D0和D1术后患者可明显提高中位生存时间，但对D2术后患者因病例数太少尚不能得出结论17。由此部分学者认为辅助放化疗带来的生存率提高可能   近年来新辅助治疗日益受到重视，其主要理论依据有：降低肿瘤分期，提高手术切除率。降低肿瘤细胞活性，减少术中播撒。消除微转移灶，减少术后复发或转移。准确评价疗效，有利于术后辅助治疗方案的选择和预

11、后的估计。术后血供较差，影响辅助放化疗效果。胃癌患者术后营养状况较差影响辅助放化疗耐受性。   3.1   术前化疗   目前对于新辅助化疗的期临床试验报道很少。Kang等27以术前Vp-16/5-Fu+DDP方案化疗23个周期与单独手术作随机对照研究（共107例患者），结果新辅助化疗组的手术切除率明显较高，然而中位生存期两组无显着性差异（分别为3.6年和2.5年，P=0.11）。Crookes等28报道59例患者术前行5-Fu/LV+DDP全身化疗，随后行手术及腹腔内5-Fu+DDP化疗2个周期，结果手术切除率达95%，中位随访45

12、个月复发率仅23%。D.Cunningham等29在2005年ASCO会议上报告了来自NCRI(National Cancer Research Institute)上消化道肿瘤研究小组的结果：1994年至2002年，共有503例可手术切除的胃癌、贲门癌和低位食管癌患者入组MAGIC试验，患者随机分配入CSC组(ECF×3手术ECF×3)或S组（单纯手术）。ECF方案：E(EPI)50mg/m2，d1，C(DDP)60mg/m2，d1，F(5-Fu)200mg/m2，civ，每3周重复一次。研究者比较了两组的无疾病进展生存和总生存，结果显示CSC组和S组的5年生存率分别为3

13、6和23（P=0.009），CSC组的无疾病进展期与单纯手术组对比也明显延长（P=0.0001）。2003年ASCO会议曾报告了MAGIC试验的早期研究结果，初步分析显示对于胃癌和贲门癌CSC组能缩小肿块，降低T分期和提高根治性手术切除率。2005年MAGIC试验最新研究结果分析进一步证实了围手术期化疗对可手术切除的胃癌、贲门癌和低位食管癌患者的价值。   来自Dana-Farber Institute的Robert J.Mayer发表评论，认为MAGIC试验结果是令人信服，围手术期化疗的价值得到论证，但只有64的患者完成了6个疗程的化疗，术后化疗的作用尚不肯定。近年来很多

14、新药如紫杉醇、奥沙利铂等用于胃癌的治疗，单药和联合给药均显示了疗效，存在的问题是ECF方案是否为最好的方案？诸多新药联合方案中谁更优越？围手术期化疗与单纯手术相比是否能取得同样结果或进一步改善结果？这些已成为新辅助治疗的研究热点。            3.2   术前放疗和化疗联合治疗   术前放疗目前在胃癌应用较少。中国医科院肿瘤医院30进行了一项病例数达370例的随机对照研究，结果术前放疗和单独手术组5年生存率分别为30.1%和20.2%。但该研究中

15、主要为贲门癌患者，术前放疗对远侧端胃癌的疗效尚不明确。   近年来，术前放疗和化疗的联合治疗日益受到关注。Lowy等31在术前以持续输注氟脲嘧啶同步放疗45Gy,术后病理结果显示11%患者无存活肿瘤细胞，63%患者残留活肿瘤细胞低于10%，其手术并发症与单独手术相比没有增加。Roth等32报道18例进展期胃癌患者术前行5-Fu/LV+DDP全身化疗2周期，同步放疗剂量分三组分别为31.2Gy，38.4Gy和45.6Gy，手术病理结果显示完全缓解1例，部分缓解8例，3年无病生存率为50%。总的来说，现有研究结果表明术前放化疗具有较好耐受性，可以提高手术切除率且不增加手术并发症

16、，但其远期疗效有待进一步研究。   4   小   结   以手术为主的积极的综合治疗是胃癌根治性治疗的发展方向。目前，放化疗联合应用由于可显着提高肿瘤局控率和患者生存期，应成为可手术胃癌术前或术后的首选治疗手段。同时，应在规范手术基础上继续探索新化疗方案、新放疗技术以及新辅助治疗等的合理应用方法。这些传统手段的合理应用和生物治疗的不断开发，将可能为胃癌的有效治疗提供充满希望的前途。【参考文献】  1 朱慰祺, 沈铭昌, 廉养德, 等. 胃癌A. 汤钊猷. 现代肿瘤学M. 第2版. 上海：上海医科大学出版

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