支气管扩张剂的临床及药理

1、支气管扩剂的临床与药理省人民医院东病区呼吸科快乐林 罗少华临床上，支气管扩剂(Bronchodilator) 是指能对抗支气管收缩，扩支气管平滑肌， 逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。通常所说的平喘药物指广义的支气管扩剂， 包括B受体冲动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药色甘酸 盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂与其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩 支气管，并非严格意义上的支气管扩剂，本文主要综述能直接扩支气管的药物：B受体 冲动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。一 .B受体冲动剂B -agonists1948年,有学者发现肾上腺素(Adre nali ne)有a、B两

2、种受体,并合成了异丙肾上 腺素(Isoprenaline，IPA)。后来研究进一步发现B肾上腺素受体(adrenergicreceptor, AR)有 B 1、B 2、B 3和B 4共4种亚型。B受体的一级结构与其功能已根本 明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应 器,通过提高细胞CAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反响,产生生物效应；另一方 面还可以刺激钙泵，使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞，通过降低细胞钙离子浓度，使 平滑肌松弛。B 1AR主要分布于心脏，冲动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋 性增加等，这些反响在平喘治疗时是一种副作用

3、。B2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管与各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管皮细胞、纤毛上皮细胞等，冲动后产生 支气管扩、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara细胞分泌 等。B受体冲动剂B -agonists按其选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非 选择性和选择性B -agonists两类。肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性 B -agonist,可在几分钟之使病症缓解，但会产生严重的心血管不良反响，另一个为麻 黄碱，具有相对较弱的B -agonist。因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多 的还是选择性B 2-agonists，目前在临床上普遍应

4、用。20世纪60年代后开发出了一系 列中效选择性B 2-agonists。此类药物对B 2AR的选择性远大于对B 1AR,不易被儿茶酚氧位甲基转移酶COM或单胺氧化酶MAO代作用持久,口服活性高,且对心脏的不 良反响轻微。其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性B2-agonist ,是哮喘治疗的重大突破。70年代后出现的长效类B 2-agonists具有作用时间长、药效强、选择性高、 可口服等优点，此类药物的作用时间在 8小时以上，同时有较明显的抑制支气管炎症的 作用，成为药物开发的开展方向。代表药物有：福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布 特罗。1999年,Politiek 2等按照B 2-ag

5、onists起效“快与“慢,同时结合维持时间“短与“长，提出一个分类法：1类，起效迅速，作用时间长，如吸入型福莫特罗；2 类，起效缓慢，作用时间长，如吸入型沙美特罗，口服班布特罗；3类，起效缓慢，作用时 间短，如口服型特布他林、沙丁胺醇；4类，起效迅速，作用时间短，如吸入型沙丁胺醇、 特布他林。下面结合临床，对常用B2-ago nists作一简介：1. 沙丁胺醇SalbutamolGlaxo公司生产，控释片剂商品名为全特宁Volmax，气雾剂和水剂商品名为喘乐宁Ventoline。1作用特点：快速扩支气管，强度为IPA的10-12倍，作用持续时间为IPA的 3-4倍，而对心血管的副作用仅为IP

6、A的1/10。2用法用量：Salbutamol吸入后1-5分钟起效，最大作用时间在1-1.5小时， 维持3-6小时。常规吸入量为次即1-2揿，一日3-4次，24小时不宜 超过8次。口服吸收好，15-30分钟显效，最大作用时间在2-3小时，维持4-6小时或 更长，常规2-4mg/次,一日3-4次。3不良反响：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。2. 特布他林Terbutaline又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素，Astra公司生产的定量吸入剂MDI商品名为喘康速Bricasol,干粉吸入剂DPI商品名为博利康尼都

7、保。1作用特点：Terbutaline有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强， 支气管扩效应与Salbutamol相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100， Salbutamol 的 1/10。2用法用量：Terbutaline 吸入后5-15分钟起效，维持6-8小时。常规吸入量 为次即1-2揿，一日3-4次。口服易吸收，30-60分钟显效，维持5-8 小时长，常规2.5-5mg/次,一日2-3次。3不良反响：较Salbutamol明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。3. 丙卡特罗Procateral日本大冢80年代初推出，商品名为美普清Meptin丨。1作用特

8、点：Procateral对受体选择性更高，支气管扩效应较 Terbutaline 更 强，作用持续时间更长。2用法用量：Procateral 口服后30分钟起效，最大作用时间在1-2小时，维 持10-12小时。常规口服量为25-50卩g/次，一日2次。常规吸入量为10-20卩g/次即 1-2揿，一日3次。3不良反响：较轻微，似 Terbutaline 。4. 沙美特罗Salmeterol,SMSM是由英国Glaxo公司首先上市的长效B 2-agonists LABA ,MDI商品名为施立 稳Serevent，DPI商品名为施立碟。1作用特点：长效作用机制与分子结构有关，用质膜扩散微动力模型可以

9、解释,SM 脂溶性高，首先与脂质结合，再缓慢作用于B 2AR,而且与细胞膜脂质层不易别离，因此解 离很慢，起效和失效都慢，同时，其长侧链又与细胞外表紧靠B 2AR的外受体exoreceptor丨结实结合，从而延长药效达12小时。SM还具有气道抗炎作用，能长时 间抑制肥大细胞的活性，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。2用法用量：MDI为50-100卩g/次即2-4揿，一日2次。DPI每个药泡含 50卩g的SM 50-100卩g/次，一日2次。3不良反响：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反响小。5. 福莫特罗(Formoterol):Formoterol是由日本Ciba于80年代末

10、开发的一种LABA,Oxis都保是Astra公司 生产的DPI剂型。1作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与B 2AR结实结合有关。吸入 Formoterol支气管扩效应为SM的10倍以上，口服那么为 Salbutamol的50倍，抑制 肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为Salbutamol的400倍和40倍。虽然Salbutamol与Formoterol对支气管扩的时间相当，但是Salbutamol起效缓慢，而Formoterol起效时间与短效B 2-agonists 相似。Formoterol可作为按需使用的支气 管扩剂,并可拮抗运动诱发的支气管收缩反响，减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反

11、响。2用法用量：吸入后2-5分钟起效，维持10-12小时。成人吸入6-12卩g/次， 一日2次。口服12-24卩g/次，一日2次。3不良反响：常规剂量不良反响小，发生率6%以下，表现如其他B 2-agonists 。6. 班布特罗(Bambuterol):Bambuterol是Astra公司于80年代末生产的LABA1作用特点：Bambuterol是Terbutaline 的双氨基甲酸酯前体药，后者口服后 首过效应很高,生物利用度小于15%而Bambuterol那么由于氨基甲酸酯取代基团的保 护作用，口服后对首过消除的稳定性好，生物利用度高。吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯 酶缓慢水解为Terbu

12、taline,药效可持续24小时。疗效和作用持续时间与缓释型 Terbutali ne 相似。2用法用量：口服10-20mg/次，一日一次。3不良反响：常规剂量不良反响小，似 Terbutali ne 。7. 舒利迭Seretide丨：2001年Glaxo公司推出抗哮喘药 Seretide 在美国名为 Advair，是第一个将 LABA(Salmeterol,SM)与皮质类固醇激素氟替卡松(Fluticasone propionate,FP) 混合 置于DPI装置的药物。Astra公司制造的信必可与此相似，将 Formoterol和布地奈德Budes onide混合。1作用特点：LABA除了支

13、气管扩作用外，还可抑制气道平滑肌细胞增殖、减少 中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运，并对气道上皮细胞起保护作用；皮质类固醇激素ICS控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤，从 而减轻气道炎症。LABA与 ICS在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS可以 上调B 2AR并增强气道平滑肌细胞对B 2-agonists的反响，而LABA也促进ICS受体的 活化、移动和表达。ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA是中重 度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS的剂量。有 研究证实，SM参加到小剂量FP中吸入，疗效优

14、于单用FP或加倍剂量。2用法用量：12岁以上青少年与成人，每次一吸国现有 SM/FP 50/100和 50/250卩g两种，一日2次。3不良反响：较轻，可有B 2-ago nists畐M乍用震颤、心悸、头痛等与ICS 副作用声嘶、咳嗽、咽喉刺激、口腔真菌感染等。B 2-agonists的平安性：1975至1980年，新西兰发现哮喘患者死亡率增加与酚丙间 羟肾上腺素销量相平行，将死因归咎于短效B-agonists的过多使用，但对此问题仍然存在争议。Dennis等的随机对照试验没有发现短效B 2-agonists导致死亡率增加；近 期的一项病例对照研究发现，哮喘患者过去 1-5年应用短效B 2-a

15、gonists轻度增加哮喘 死亡率，但作者不能确定这是短效B 2-agonists的直接负面效应，因为同时存在其他解 释例如应用药物的病例较重或者死亡前病情加重、疾病对治疗的反响不好、缺乏更适 宜的哮喘医疗和护理等。然而，临床医生和患者都应该引起重视，不应滥用不能减 轻气道炎症的短效B 2-agonists，而应与ICS合用，才能有效控制哮喘。2005年底，美 国FDAS求Advair Diskus和Serevent Diskus生产厂家更改药物说明，提醒人们 LABM 能会增加严重哮喘的发生率和病死率，并中止了在美国进展的有关Salmeterol的临床试 验-“SMART试验。但FACE研究

16、说明吸入Formoterol同时再吸入低剂量或高剂量的 ICS,不掩盖哮喘的病症，还可以明显减少轻度与重度哮喘的发作 ,Anderson等的研究 没有发现LABA曾加哮喘死亡危险性的证据，哮喘死亡与患者过去1-5年使用LABA反而呈负相关,不过无显著统计学意义。二.茶碱类(Theophylline)茶碱类药物数十年前已被广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)近年来随吸入型ICS和B 2-agonists的研发推广，茶碱类药物的使用明显减少。目前新的观点认为，茶 碱除具有扩支气管以外的作用，如抗炎和免疫调节作用，使茶碱类在临床应用中占有一 席之地。1. 茶碱的药理作用1抑制磷酸二酯酶PDE

17、 :治疗剂量的茶碱抑制PDE的作用弱,只能抑制人肺提 取物PDE总活性的5-20%,而其它抑制PDE明显强于茶碱的药物，却无治疗哮喘效果， 可能的解释是：支气管平滑肌上有6种PDE同工酶，茶碱选择性地抑制其中与平滑肌痉 挛和气道炎症关系最密切的PDEH;另外，平滑肌细胞与有关炎症细胞可能有浓缩茶碱 的功能，胞浓度明显高于胞外。2拮抗腺苷受体：腺苷是强力的缩支气管介质，茶碱能抑制吸入腺苷所致的支气 管痉挛，但茶碱的解痉作用不能完全用此机制解释，因为某些具有强大舒支气管作用的茶碱类似物如Enprofylline 并无抑制腺苷受体的效应。3抗炎作用：茶碱与其类似药物，能减轻哮喘病人经支气管抗原激发引

18、起的迟发 反响，认为与它们抑制肥大细胞、中性粒细胞释放炎症介质有关。 不过，茶碱对减轻气 道炎症的效果远不与激素明显。4刺激源性儿茶酚胺释放：有观察说明，茶碱可引起血液儿茶酚胺浓度的升高， 但其疗效并不受B ARS滞剂抑制，还有人认为茶碱所致儿茶酚胺浓度的升高缺乏于导致 可觉察的支气管扩。5其他作用：茶碱加速C/外流、阻止流，降低胞 C/水平，引起平滑肌松弛； 增强膈肌力量；兴奋呼吸中枢，增强低氧呼吸驱动；促进纤毛运动，改善通气；增加 COP患者的运动耐力；改善红细胞增多症；强心、利尿、扩血管等。2 药代动力学茶碱水溶性差且不稳定，吸收后 90%经肝微粒体酶代，仅10%以原形从肾排出。影 响其

19、去除率的因素很多。降低去除率的因素：肝脏疾病、肺心病、心衰、甲亢、病毒感 染、发热性疾病、呼吸性酸中毒、心得安、西米替丁、环丙沙星、大环酯类、避孕药等， 新生儿、女性、老年、肥胖、低蛋白饮食等。增加去除率的因素：苯妥英钠、巴比妥盐、 卡马西平、利福平、异烟肼、Terbutali ne等，婴幼儿、消瘦、吸烟等。3 本卷须知茶碱治疗的平安浓度窄，个体差异大，影响因素多，定期监测血药浓度是很必要的。 一般认为，茶碱达5卩g/ml即可导致支气管扩，10-20卩g/ml时最有效，但20卩g/ml 容易中毒，如胃肠道反响恶心、呕吐、腹痛等、中枢神经兴奋烦躁、失眠、头痛、 抽搐等，30卩g/ml时可有心血管

20、病症心律失常、心跳骤停，60卩g/ml可致大多数患者死亡。急性心肌堵塞、低血压和休克时禁用茶碱。4 用药评价在哮喘治疗中，短效茶碱属缓解药(Reliever)，长效茶碱属控制药(Controller)。 短效茶碱：充分吸入B 2-agonists根底上再用茶碱不增加疗效，却增加副作用危险， 不推荐作为一线缓解药，吸入B 2-ag on ists+抗胆碱能药物+全身使用激素无明显改善 时，才考虑使用。长效茶碱：轻度持续性哮喘时可作单一预防药，但疗效不如ICS；中重度持续性哮喘时仅作为ICS的联合用药。GOLD(updated 2003)指出：茶碱对COPE有 效，考虑到其潜在毒性，吸入性支气管扩

21、剂作为首选。在我国临床，茶碱在COP刖哮喘中使用仍较为普遍，用量一般较小，严重副作用不多见。三.胆碱能受体拮抗剂(Anticholinergics)支气管扩剂是COPD病症治疗的中心，近年来胆碱能神经系统在人类气道调节中的 作用受到广泛关注，胆碱能受体拮抗剂的地位逐渐上升，是ATS和ERS的COPD旨南中推荐的首选用药，并推荐长期规律使用。目前，共有5种气道胆碱能受体亚型基因被发 现,其中M1 M告口M3受体较重要。M1受体存在于肺脏副交感神经节、大局部气道黏膜下 腺体和肺泡壁；M2受体在人类肺脏中数量较少，主要存在于乙酰胆碱ACH节后神经突 触前膜,其次为呼吸道平滑肌和交感神经，在节后神经的

22、主要功能是自身负反响作用，以 减少ACh勺进一步释放；M3受体广泛分布于肺脏,主要存在于气道平滑肌和黏膜腺体中, 与AC结合引起气道收缩，是气道收缩的主要因素。常用药物简介：1. 异丙托溴铵Ipratropium bromide丨：商品名为爱全乐Atrovent丨，BoehringerIngelheim公司生产。阿托品Atropine为叔季铵结构，脂溶性，能被粘膜吸收，通 过血脑屏障，副作用多。Atrovent是季铵结构，非脂溶性，难以被粘膜吸收，不通过 血脑屏障；吸入后特异性地作用于呼吸道，血药浓度极低，抗胆碱作用为Atropine的1.4-2倍，而副作用大大减少口干、口苦、震颤、排尿困难等

23、，青光眼、Atropine过敏者禁用。在COP胎疗中，Anticholinergics扩支气管的能力等于甚至强于B2-agonists。于吸入后30-60分钟达最大效应，持续时间约为 4-6小时。2. 异丙托溴铵+硫酸沙丁胺醇：商品名为可必特Combivent，Boehringer生产。M受体分布在大、中气道,而B 2AR分布在终末小气道， Anticholinergics与B2-agonists有协同作用，联合用药的效果明显优于各自单用，而不增加副作用。每支 Combivent 为 2.5ml，含 Ipratropium0.5mg 和 Salbutamol 2.5mg。肥厚性梗阻性心肌 病、

24、快速心律失常、对本品过敏者禁用。3. 噻托溴铵Tiotropium丨：商品名为思力华Spiriva丨，Boehringer生产。 Tiotropium 和Ipratropium 与M受体解离半衰期不同，前者对M受体亚型具有选择性阻 断作用，与M1和M3受体的解离时间较后者长100倍，亲和力较后者强10倍o Tiotropium 的长效性源于其与M3受体的缓慢解离。在吸入90-120分钟后到达最大效应，单次使 用后，对肺功能的改善作用可延续 24小时以上，因而仅需一日使用1次。耐受性与平 安性良好。副作用主要为口干，病症轻微。支气管扩剂在COP床口哮喘治疗中普遍使用，熟悉各种扩剂的药理特点和最新

25、进展， 并熟练地应用到病人身上，对呼吸科医生是非常重要和必要的。参考文献1 Ahlquist RP. A study of adre notropic receptors JAm JPhysiol ,1984 ,153(2) :586-600.2 PolitiekMJ,Boorsma M,Aalben R. Comparison of formoterol and salbutamol andsalmeterol in methacholi ne-i nduced severe bron choc on strictj on.EurRespirJ ,1999 ,13(5) :988-992.3 Palmqvist M, Perss on G,Lazer L ,et al .In haled dry powder formoterolan dsalmeterol in asthmatic patie nts :on set of acti on, durati on of effect an dpote ncy. Eur Respir J ,1997 ,10(11) :2484-2489.4 SitarDS. Clinicalpharmacoki