壳聚糖及其衍生物在生物医药领域的应用研究进展

1、第36卷第1期化工技术与开发Vol. 36No. 12007年1月Technology &Development of Chemical Industry Jan. 2007壳聚糖及其衍生物在生物医药领域的应用研究进展刘燕, 莫羡忠, 甘春芳(广西师范学院化学系, 广西南宁530001摘要:综述了壳聚糖及其衍生物在生物医药领域的应用研究进展。关键词:壳聚糖; 生物医药; 应用中图分类号:O63611文献标识码:A文章编号:167129905(2007 0120026206生物材料又被称为生物医用材料, 是一种植入活体系统内或与活体系统相结合, 但又不与活体起药理反应的材料。作为生物医用

2、材料之一的壳聚糖(chitosan , 是由甲壳素(chitin (1,4 222乙酰基222脱氧22D 2葡聚糖来, , 仅次于纤维素, , 与合成材料相比, 壳聚糖是一种毒性低、可降解的具有良好生物相容性的天然聚合物。它的分子链上有丰富的N H 2氨基基团和OH 羟基基团, 使其易于进行化学修饰。壳聚糖溶于酸后, 糖链上的胺基与H +结合, 可形成强大的正电荷阳离子基团, 这有利于改善酸性体质, 维持机体正常p H 值。与植物纤维不同, 壳聚糖被摄入体内后, 在胃酸作用下溶解为凝胶状, 胺基邻近的羟基及其它极性基团赋于壳聚糖很强的膨润、吸附和螯合特性。另外, 壳聚糖对人体细胞不会产生排斥反

3、应, 无抗原性, 无致突变作用, 是一种安全可靠的医用高分子材料, 因而在医药及医疗领域得到了广泛应用。本文对壳聚糖及其衍生物在生物医药领域的应用研究进展作一综述。1药物方面的应用111壳聚糖纳米球/粒药物缓释技术出现于20世纪80年代, 药物的可控释放可以调节药物释放速度, 减少给药次数, 从而增加药物治疗的安全性、高效性和可靠性。壳聚糖具有良好的生物降解性和生物相容性, 是理想的控释载体材料。纳米级聚合物粒子作为药物传递和控释的载体, , 它的主要优点是超微。纳米控释系统包括纳, 10500nm 之, 活性组成通过溶解、包裹作用位于粒子内部, 或者通过吸附、附着作用于粒子表面。纳米控释系统

4、特有的性质, 使其在药物输送方面具有许多优越性。纳米微球由于其具有靶向给药以及降低药物的毒副作用等优点, 成为目前药剂学研究的热点之一。J un Watanabe 等1研究了混合壳聚糖水解物形成的纳米粒子, 它的平均直径在200nm , 具有生物相溶性, 可应用到药物控释系统中。Jae Hyung Park 等2制备的乙二酸壳聚糖自组装纳米粒子, 可作为疏水抗肿瘤剂的载体。Ana Grenha 等3研究了负载蛋白质的微胶囊壳聚糖纳米粒子, 可以作为肺部蛋白质传输的载体, 实验结果显示出较好的蛋白质载容量。Olga Borges 等4研究发现, 将抗原加到壳聚糖粒子上, 外面裹以藻酸钠制成的薄膜

5、衣纳米粒子, 可作为疫苗的载体。用壳聚糖聚合物基质O 2CMC 作薄膜衣而制备的磁性纳米粒子, 可作为药物/基因的载体5。Quan G an 等6研究发现, 调整壳聚糖三聚磷酸盐纳米粒子表面电荷、粒子尺寸和形态特征, 可使其用于基因传输。徐咏梅等7用低分子量壳聚糖(LCS 和三聚磷酸钠(TPP 制得了LCS 和聚乙二醇修饰的LCS 纳米粒子。研究LCS 纳米粒子包封和缓释蛋白质药物的性能, 结果显示包封率达90%以上, 在p H 714的磷酸盐缓冲溶液中, 释放达7d 以上。作者简介:刘燕(19752 , 女, 广西师范学院化学系2004级硕士研究生, 研究方向:高分子材料, Tel :139

6、77162297, E 2mail :sdli2uyan 126. com收稿日期:2006208230第1期刘燕等:壳聚糖及其衍生物在生物医药领域的应用研究进展27112壳聚糖膜黄怡等8制备了2环糊精琥珀酸钠/壳聚糖离子复合膜, 验证了复合膜具有药物控释作用。Yu Xie 等9报道, 壳聚糖亲水高分子膜可控制牛血清蛋白释放速率。目前普遍采用戊二醛作交联剂以增强壳聚糖膜或微球的强度, 残留的戊二醛具有细胞毒性, 使得壳聚糖在药物控释领域的应用受到一定限制。李方等10采用卤代烷对壳聚糖进行改性, 提高其疏水性, 以合成的葡萄糖醛作为交联剂, 制备了交联壳聚糖载药膜, 实验证明不具有细胞毒性。肖玲

7、等11利用壳聚糖膜机械性能优良的特点, 以戊二醛为交联剂, 在壳聚糖膜上涂敷壳聚糖季铵盐, 制备壳聚糖/壳聚糖季铵盐复合膜, 进一步改进了其吸水性、抑菌性及药物缓释能力, 载药膜的药物释放最长可达180h 。113壳聚糖微囊/微球共聚和N 2异丙基丙烯酰胺通过2射线制备了对热和p H 敏感的水凝胶。Lingyun Chen 等19制备了甲酸壳聚糖水凝胶, 这种水凝胶具有典型的两性特征, 对p H 值特别敏感。研究甲酸壳聚糖水凝胶负载牛血清蛋白的释放条件发现, 当介质p H 值在等电点时, 水凝胶收缩性最大; 当p H 值远离等电点时, 水凝胶膨胀度增加。孙立苹等20以戊二醛为交联剂, 制备了一

8、系列羧甲基壳聚糖p H 敏感水凝胶。实验结果表明, 释药速度与羧甲基壳聚糖的脱乙酰度、交联剂用量及p H 值都有关系。I. M. El 2Sherbiny 等21制备了一种IPN 水凝胶, 在37, p H 值在211和714时可释放药物。115固定化酶载体, 使酶易于固定, 可。宋建彬, 固定化青霉素酰化酶的方法。其中用戊二醛作为活化剂活化壳聚糖时, 效果较好。陈天等23以壳聚糖为载体, 戊二醛为交联剂, 制备了固定化胰蛋白酶。实验结果表明, 以戊二醛预交联的网状壳聚糖为载体制备的固定化胰蛋白酶具有更加优良的性能, 酶的活性回收率可达56%。De 2Sheng Jiang 等24制备了磁性壳

9、聚糖微球, 可以对漆酶进行固定。116吸附剂壳聚糖具有生物相容性和血液相容性, 医学临床应用中可作为免疫吸附剂。李湛勇等25研究了用交联壳聚糖树脂合成的树脂/抗体免疫吸附剂, 能有效地吸附患者阳性血清中的HbsAg , 吸附率最高可达44%, 且能使阳性血清转为阴性, 为缓解病情, 减少传播疾病奠定了实验基础。周永国等26将壳聚糖与过渡金属离子形成配合物(CS 2M , 由于尿素分子上的和N H 2-可在过渡金属离子的d 轨道上配位, 大大增加了壳聚糖吸附尿素的容量, CS 2M 将是良好的人工肾和口服尿素吸附剂材料。雷建都等27利用壳聚糖为功能单体, 以环氧氯丙烷为交联剂, 在模板分子血红蛋

10、白的存在下进行实验。分别在无印迹分子和有印迹分子存在下制得壳聚糖颗粒介质, 分析表明, 在印迹分子血红蛋白存在下制得的分子印迹聚合物对血红蛋白有明显的吸附, 对牛血清白蛋白不吸附; 而在没有血红蛋白存在下制得的聚合物对血红蛋白和牛血清白蛋白都没有吸附。这一结果表明, 实验制备的血红蛋白分子印迹聚合物对血红蛋白分子具有特异识别性能, 显示出丘晓琳等12 , 依次用壳聚糖(CS (AL G 通过大分子自组装形成多层结构的复合微胶囊。微囊的体外药物释放实验表明, 其半释放率的释放时间可长达72h 。丁萍等13通过对壳聚糖进行二次改性, 分别合成了2酮戊二酸缩壳聚糖(KCTS 和羟胺2酮戊二酸缩壳聚糖

11、(H KCTS 。改性后的壳聚糖与铁离子交联制得KCTS 2Fe 2T 、H KCTS 2Fe 2T 两种微囊, 经过对2种微囊的缓释性能检测, 均具有明显的缓释效果。改性的壳聚糖衍生物与金属铁离子交联形成了具有显著稳定性以及相关p H 独立性的螯合物, 解决了天然壳聚糖在药物释放过程中对p H 值的依赖性问题。胡容峰等14选择壳聚糖为载体材料, 用乳化交联技术制备了胰岛素2壳聚糖微球, 并对此缓释微球的缓释机制进行了初步探讨, 结果表明该微球具有良好缓释效果。Lian 2Yan Wang 等15制备的壳聚糖微球可作为蛋白质药物的载体。刘海弟等16采用壳聚糖为壁材, 烷基多糖苷为赋形剂, 通过

12、喷雾干燥的方法制备出了可用于肺部给药的空心载药微球, 其粒径在10m 左右, 结果显示空心载药微球是一种良好的肺部给药载体。Mika Hori 等17制备了含卵白蛋白的壳聚糖微球, 其外裹以Eudragit , 可以作为口腔疫苗。114水凝胶壳聚糖凝胶是一种亲水但不溶于水的高分子交联网络, 根据不同环境, 通过体积的溶胀和收缩来响应来自外界的刺激。Hong Cai 等18用壳聚糖接枝化工技术与开发第36卷28明显的印迹效果。这是由于在印迹过程中, 血红蛋白分子表面上的羧基与壳聚糖的氨基通过静电力发生作用, 这使得当印迹分子(血红蛋白 被洗脱除去后, 留下了与其互补的空间结构和结合位点, 从而使

13、得制备的聚合物具有专一吸附性能, 壳聚糖粒作为分子印迹聚合物基质可选择分离蛋白质28。用血红素作为印迹分子, 丙烯酰胺作为功能单体, 用壳聚糖粒或马来酸酐修饰壳聚糖粒作为基质制备了分子印迹聚合物, 层析特征表明血红素印迹粒可从混合剂中分离血红素和牛血清蛋白, 有较高的选择吸附性。Wei Shi 等29研究发现, 将聚赖氨酸固定到涂覆了壳聚糖的尼龙膜上形成的膜, 可吸附胆红素2磷酸盐溶液和胆红素2白蛋白溶液中的胆红素。免疫磁性微球(简称IMM 是将单抗或者生物微球的表面, , 在外加磁场的条件下, 通过抗体与IMM 相连的细胞和目标蛋白被吸附而滞留在磁场中, 由于微球表面的单抗只结合含有特异性抗

14、原的细胞和蛋白, 从而达到与其他种类的细胞和蛋白相分离的目的。将O 2CMC 衍生化用M TX 作为药物模型制成的纳米粒子30具有显著抗肿瘤毒性性质, 是一种新型磁性靶向载体。曹君剑等31用反相微乳的方法合成了壳聚糖磁性复合微球, 与常用的单体聚合法制备的聚苯乙烯磁性复合微球相比, 具有水中分散性较好、生物相容性好、表面含有更为丰富的活性基团、蛋白质吸附容量高的优势, 表明它是一种蛋白吸附性能良好的免疫磁性载体。罗志敏等32制备的磁性壳聚糖2聚丙烯酸微球, 是通过对壳聚糖进行引发接枝, 增加其表面的功能基团, 然后在磁流体的存在下, 以聚乙二醇作为分散剂, 用戊二醛作交联剂进行交联聚合合成的。

15、该磁性微球由于表面引入了羧基, 且粒径小(100400nm , 可大大提高对蛋白类药物的固载效果。用牛血清白蛋白作为模拟蛋白药物, 用吸附法进行固载, 结果发现, 该磁性微球对牛血清白蛋白具有较好的吸附作用, 最大吸附量可达400mg g -1。117清毒素Marco Silano 等33研究发现, 甲基吡咯烷酮2壳聚糖能够降低醇溶朊的毒性, 减少细胞死亡, 提高细胞活力, 可以保护人体肠癌细胞免受毒性醇溶朊的侵害。魏桂林等34以纤维素膜为基质, 活化后, 键合壳聚糖配基, 制备成亲和层析膜介质。此亲和层析膜介质去除人血白蛋白溶液、氢化可的松注射液、右旋糖苷40葡萄糖注射液中的内毒素, 去除率

16、在95%左右; 去除溶菌酶溶液、盐酸丁卡因注射液中的内毒素, 去除率在80%以上。2高分子材料方面的应用211组织工程材料壳聚糖以其特有的性质, 在组织工程材料方面得到广泛应用。Thomas Freier 等35研究了壳聚糖乙酰度对组织工程材料性质的重要影响。当乙酰度接近0%时, 壳聚糖降解时间延长, 细胞黏结性提高; 当乙酰度提高到20%, 降解加快, 细胞黏结性50%时, 降解最快, 但细胞015%时, 细胞乙酰度为11%时的8倍。Iyabo Adekogbe 等36研究发现,100%脱乙酰度的壳聚糖与D TBP 交联制备的支架材料, 拉伸强度大, 孔的尺寸分布均匀, 适合做皮肤组织工程支

17、架材料。Zhen 2sheng Li 等37报道了壳聚糖2藻酸盐混合物支架可作为骨组织工程支架, 造骨细胞接触到壳聚糖2藻酸盐支架后, 增生和钙化较好, 表明这种支架具有较高的组织相容性。Ming 2Hua Ho 等38报道, 修饰了肽R G DS 的壳聚糖支架可形成骨类似物组织, 可作为固定支架。Yan Huang 等39考察了作为组织工程的壳聚糖凝胶支架的体外特征, 结果显示混合了壳聚糖的凝胶对支架性质和细胞行为有显著影响。Tatsuya Masuko 等40制备了壳聚糖结合肽, 这种壳聚糖肽连有基团, 可以溶解在水溶液甚至碱性溶液中。结果显示, 壳聚糖肽在软骨细胞和纤维原细胞中具有很好的

18、细胞黏结力和细胞增殖力。在组织工程学技术中, 生物支架材料越来越重要。壳聚糖肽作为组织再生的理想支架材料具有潜在的发展前景。Chien 2Yang Hsien 等41制备了一种2聚氨酸/壳聚糖复合生物材料。这种材料有良好的亲水性、相溶性和机械性能, 有望成为应用在组织工程方面的生物材料。以壳聚糖为骨架的电纺纳米纤维42可以作为组织工程应用, 实验结果表明, 纳米纤维结构增强了人体造骨和软骨细胞的接触, 保持了特征细胞形态和生命力, 在组织重塑的组织工程方面有特别的意义。212医用敷料对壳聚糖分子表面进行化学修饰和改性, 利用第1期刘燕等:壳聚糖及其衍生物在生物医药领域的应用研究进展29其良好的

19、成膜性、生物降解性和生物相容性, 用壳聚糖制成的膜, 透过性优于纤维素膜。壳聚糖中加入聚乙烯醇而制成的310m 膜, 在25时可吸收102%的水且具有较高的强度和尿素的透过性, 可做肾透析膜。用壳聚糖制成的纤维, 可用于外科手术的缝合线, 该缝合线的抗张强度和保持率均优于同为可吸收生物材料的聚乙酯类缝合线, 是一种很有发展前景的天然医用缝合线。用壳聚糖制备伤口覆盖膜, 其含水量可达70%, 张力强度65MPa , 延伸度210%, 撕裂强度53kN m-1衍生物, 使其作用效果更高更好。作为一种资源丰富、用途广泛的天然高分子化合物, 壳聚糖在生物医药、医用材料领域中的应用已受到广泛的关注, 随

20、着研究工作的深入, 必定能使其发生突破性的进展, 并产生巨大的经济效益。参考文献:1J un Watanabe , Satoshi Iwamoto , S osaku Ichikawa. En 2trapment of some compounds into biocompatible nano 2sized particles and their releasing properties J.Colloids and Surfaces B :Biointerfaces,2005,42(2 :1412146. 2Jae Hyung Park , Seunglee Kwon , Minsu Le

21、e , HessonChung , Ji 2Hyun K im , Y oo 2Shin K im , Rang 2Woon Park , In 2San K im , Sang Bong Seo , Ick Chan Kwon and Seo oung Jeong. 2nanoparticles based on moieties as carriers and anti 2tumor .Biomaterials ,2006,27(1 :1192126. 3Ana Grenha , Bego n a Seijo and Carmen Remu n án 2L ópez.M

22、icroencapsulated chitosan nanoparticles for lung protein delivery J .European Journal of Pharmaceutical Sci 2ences ,2005,25(425 :4272437.4Olga Borges , G errit Borchard , J. Coos Verhoef , Adrianode S ousa and Hans E. J unginger. Pharmaceutical Nan 2otechnology Preparation of coated nanoparticles fo

23、r a new mucosal vaccine delivery systemJ.International Journal of Pharmaceutics ,2005,299(122 :1552166.5Aijie Zhao , Peng Y ao , Chunshang K ang , Xubo Yuan ,Jin Changaand Peiyu Pu. Synthesis and characterization of tat 2mediated O 2CMC magnetic nanoparticles having anti 2cancer function J.Journal o

24、f Magnetism and Magnetic Materials ,2005,295(1 :37243.6Quan G an , Tao Wang , Colette Cochrane and Paul Mc 2Carron. Modulation of surface charge , particle size and morphological properties of chitosan 2TPP nanoparticles intended for gene delivery J.Colloids and Surfaces B :Biointerfaces ,2005,44(22

25、3 :65273.7徐咏梅, 杜予民. 低分子量壳聚糖纳米粒子缓释蛋白质, 具有良好的生物相容性和抗病毒性, 并能促进创面愈合。该敷料对创伤无刺激、无过敏、无毒性反应, 且比常规疗法的愈合速度快若干倍。Robert C. Read 等43研究发现, 结剂黏结高分子, 。213人工皮肤, 紧贴创面, 用以覆盖创面真皮的情况下, 容易形成表皮, 或者是到患者本人长出新的皮肤为止不用交换。壳聚糖具有组织相溶性、生物降解性、抑菌性、通透性、保湿性、韧性强等优点, 在人工皮肤方面受到关注。朱堂友等44研制了壳聚糖2胶原2糖胺聚糖(G A Gs 纤维细胞真皮替代物, 在裸鼠全层皮肤缺失移植试验中发现, 可

26、以构建完整的人工皮肤, 表明这是一种生物相容性好、有一定抗感染能力的新型胶原凝胶类人工皮肤。雷霞等45制备的复方壳聚糖人工皮肤由角质形成细胞生长分化形成的表皮和由成纤维细胞重建的真皮组成, 是真正意义上的组织工程皮肤, 在抗感染和促进创面愈合上有明显优势。另外, 壳聚糖在其它医用方面也有广泛应用。Shuying G ao 等46发现活化低分子量壳聚糖gal 2LMWC 可用在基因治疗上, 提高体内、外的传染效率。壳聚糖的阳离子性使它可以复合DNA 分子成为基因传输的理想候选材料47。电子纺丝制备的纤维具有纤维纤度细、比表面积大、孔隙率高的形态特点, 因而可作为细胞生长的多孔支架, 促进细胞的迁

27、移和增殖; 也可作为人工移植血管、创面覆盖材料及药物载体, 广泛应用于组织工程及生物医学工程, 作为一种优异生物材料具有广阔的开发前景。壳聚糖由于分子中存在多种基团, 能进行一系列化学改性, 制成各种各样的衍生物, 从而极大地丰富了壳聚糖的研究内容。通过化学改性可制得新的药物性能的研究J.武汉大学学报,2003,49(4 :4702474.8黄怡, 范晓东. 2环糊精琥珀酸钠/壳聚糖离子复合膜的制备及其药物控释研究J.精细化工,2005,22(1 :44248.9Yu Xie , Bai Xu PhD , Yunhua G ao. Controlled transder 2mal delive

28、ry of model drug compounds by MEMS mi 2croneedle arrayJ.Nanomedicine :Nanotechonlogy,Biolo 2gy and Medicine ,2005,1(2 :184219010李方, 刘文广, 薛涛, 等. 烷基化壳聚糖的制备及载药化工技术与开发第36卷30膜的释放行为研究J.化学工业与工程, 2002, 19(4 :2812286.11肖玲, 涂依, 李洁, 等. 壳聚糖/壳聚糖季铵盐复合膜的Xiao and J u 2Y ing Zhou. Immobilization of Pycnoporus sangui

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31、ed chitosan microspheres by membrane emulsification technique and application as a carrier of protein drugJ., 2005,106(122 216刘海弟, 陈运法, , 等. 备及优化J.化学通报,2002, (4 :2652268.28Tian 2Y ing Guo , Y ong 2Qing Xia , Jin Wang , Mou 2DaoS ong and Bang 2Hua Chitosan beads as molecular 2ly for selective separat

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33、cterization of tat 2mediated O 2CMC magnetic nanoparticles having anticancer functionJ.Journal of Magnetism and Mag 2netic Materials ,2005,295(1 :37243.31曹君剑, 李富荣, 唐渝, 等. 两种磁性复合微球的制备空心微球的制备J功能材料,2005,36(4 :6162618.17Mika Hori , Hiraku Onishi and Y oshiharu Machida. E 2valuation of Eudragit 2coated c

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42、zed. Key words :chitosan ;biomedical ;polymer materials ;application Abstract :Some met hods to eliminate t he explosivity of agricult ural ammonium nit rate and t he development of adding additives directly in ammonium nit rate was recommended. t hese ways were summarized. The advantages and disadv

43、antages of t hese met hods were compared. The way of Key words :ammonium nit rate ; modification ; compound2fertilizer ; calcium ammonium nit rate ;Additives © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 38 Ming2Hua Ho , Da2Ming Wang , Hsyue2Jen Hsieh , Pr

44、eparation and characterization of Moshfeghian and Sundararajan V. Madihally. In vitro 41 Chien2 Yang Hsieh , Sung2Pei Tsai , Da2Ming Wang , 39 Yan Huang , Stella Onyeri , Mbonda Siewe , Aliakbar characterization of chitosan2gelatin scaffolds for tissue engineeringJ . Biomaterials ,2005 ,26 ( 36 :761

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