海洋_天然药物

1、 海洋天然药物海洋天然药物MARINE NATURAL MEDICINE第一节第一节 概概 述述一、海洋知多少？一、海洋知多少？v 海洋占地球表面积的海洋占地球表面积的70.8%.v海洋生物量占地球总生物量的海洋生物量占地球总生物量的87%； v海洋生物种类达海洋生物种类达40多万种，占地球生物种类的近多万种，占地球生物种类的近80%. v生命起源于海洋。生命起源于海洋。二、海洋生物的特点二、海洋生物的特点 v 生活环境与陆生生物迥然不同：生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；光照

2、及化学缓冲海水体系； v 次生代谢产物较陆生生物独特新颖：次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性； v 化合物结构独特、生物活性多样。化合物结构独特、生物活性多样。 海洋天然产物的特点海洋天然产物的特点1、存在大量含卤有机物、存在大量含卤有机物 海水中的卤素不仅能进入各种结构的化合物中，海水中的卤素不仅能进入各种结构的化合物中，而且在各类化合物的生物合成过程中起着非常重而且在各类化合物的生物合成过程中起着非常重要的作用，特别是溴离子诱导作用产生的分子环要的作用，特别是溴离子诱导作用产生的分子环化或重排。化或重排

3、。2、结构独特复杂多变且生物活性超强、结构独特复杂多变且生物活性超强 海洋毒素：河豚毒素（生物碱）海洋毒素：河豚毒素（生物碱） 刺尾鱼毒素（聚醚梯类）刺尾鱼毒素（聚醚梯类） 二倍半萜：在陆生生物中比较罕见，但在海洋二倍半萜：在陆生生物中比较罕见，但在海洋 微生物和海绵中却较多，微生物和海绵中却较多，19962006 年间仅从海绵中分离出的呋喃二倍年间仅从海绵中分离出的呋喃二倍 半萜就达半萜就达260多个。多个。3、结构中含有罕见或特殊基团、结构中含有罕见或特殊基团 氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、环多硫醚、氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、环多硫醚、过氧基以及自然界罕见的丙二烯或乙炔键等过氧基以及自

4、然界罕见的丙二烯或乙炔键等.ClNClClOHClOHOHBrOCOBrOOCOOH 海洋生物的利用率不足海洋生物的利用率不足1%，海洋特殊生态环境中的生物资源已，海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间，也是目前资源最丰富、保存最完成为拓展天然药用资源的新空间，也是目前资源最丰富、保存最完整、最具有新药开发潜力的新领域，海洋将成为整、最具有新药开发潜力的新领域，海洋将成为21世纪的大药库。世纪的大药库。三、海洋药物的研究概况三、海洋药物的研究概况1 1、发展历程、发展历程 始于始于19601960年代年代1964 年：河豚毒素年：河豚毒素 (tetrodotoxin, TT

5、X)结构解析结构解析生物碱生物碱 钠通道阻滞剂，毒性是氰化物的钠通道阻滞剂，毒性是氰化物的1000倍；局麻作倍；局麻作用是普鲁卡因的用是普鲁卡因的4000倍，价格：倍，价格：1.8亿美元亿美元/Kg。 1969年：从加勒比海柳珊瑚年：从加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla中中分离得到含量高达分离得到含量高达1.4%的前列腺素类似物的前列腺素类似物 。 COOR1OR2OR1=R2=HR1=CH3，R2=Ac极大地激发了科学家对来自海洋生物活性物质的兴趣。极大地激发了科学家对来自海洋生物活性物质的兴趣。Drugs from the sea卤代的萜类化合物以及卤代的卤代的萜类化合物以

6、及卤代的C15乙酸原类乙酸原类化合物化合物1970年代年代随着各种二维核磁技术以及软离子质谱技术随着各种二维核磁技术以及软离子质谱技术 （如（如FAB-MS/MS和和FD-MS/MS）、单晶）、单晶X衍射衍射的逐渐应用和成熟，大大加快了对海洋天然产的逐渐应用和成熟，大大加快了对海洋天然产物研究的进程，使得一些结构比较复杂的海洋物研究的进程，使得一些结构比较复杂的海洋天然产物的鉴定成为可能。天然产物的鉴定成为可能。1980年代年代海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代时代一些结构复杂的海洋天然产物（如一些结构复杂的海洋天然产物（如大环内酯类、大环内酯

7、类、聚醚类、肽类、聚醚类、肽类、C15乙酸原类、前列腺素类似物、乙酸原类、前列腺素类似物、甾体类甾体类等）完成了结构鉴定和生物活性研究等）完成了结构鉴定和生物活性研究其中不乏分子量超过其中不乏分子量超过2000甚至甚至3000的超级碳链的超级碳链（Super-carbon chain）化合物。）化合物。1990年代年代 对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和

8、心血管抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。等生物活性的多种新型化合物。 NCI每年投入到海洋药物研究的科研经费占全部每年投入到海洋药物研究的科研经费占全部天然药物研究经费的一半以上，每年研究、检天然药物研究经费的一半以上，每年研究、检测的上万个天然产物中，测的上万个天然产物中，1/4 来自海洋生物。来自海洋生物。2000年之后年之后2、目前海洋药物研究的主要领域和成果、目前海洋药物研究的主要领域和成果新结构的发现新结构的发现活性化合物的研究与开发活性化合物的研究与开发 海洋生物工程海洋生物工程3、发展趋势、发展趋势v 半合成技术和合成技术半合成技术和合成技术在海

9、洋药物研究开发中十在海洋药物研究开发中十分重要。分重要。 v 海洋生物技术海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关是海洋药物产业化的主导技术和关键手段键手段 。 v 现有技术集成组装现有技术集成组装是现实可行的新途径。是现实可行的新途径。 v 以研究以研究海洋生物活性物质海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然为中心任务的海洋天然药物化学已经成为药物化学已经成为天然药物研究天然药物研究中最为活跃的分中最为活跃的分支之一。支之一。第二节第二节 大环内酯类大环内酯类 总体特点总体特点 v 是海洋生物中是海洋生物中最常见最常见的一类化合物；的一类化合物； v 结构中均含有结构中均含有内酯环内酯环； v

10、 环的大小差别较大，从环的大小差别较大，从十到六十元十到六十元都有。都有。v 可分为可分为简单大环内酯类化合物、含有氧环简单大环内酯类化合物、含有氧环的大环内酯类、多聚内酯类、其它类的大环内酯类、多聚内酯类、其它类等结等结构类型。构类型。 一、简单大环内酯类化合物一、简单大环内酯类化合物 v 特点：仅有一个内酯环、环上仅有特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯为长链脂肪酸形成的内酯。 v 如海洋软体动物如海洋软体动物Aplysia depilans中得到的中得到的aplyolide A、B、C 为海洋动物的化学防御物质，有强的为海洋动物的化学防御物质，

11、有强的毒鱼活性毒鱼活性。OOOHOOOOOHv 又如从海洋微生物中得到的又如从海洋微生物中得到的(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E.具有抗病毒活性。具有抗病毒活性。OOHOHOOHOOHOOOHOOHOOOOMeOMeOMeONCHOMeOMeOOMeOMeOMeMeO二、内酯环含有氧环的大环内酯类二、内酯环含有氧环的大环内酯类 v 特点：大环内酯环上含有特点：大环内酯环上含有氧环氧环，氧环可为三元、，氧环可为三元、五元、六元不等。五元、六元不等。 v 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在次代谢过程中氧化、脱水

12、所致。基在次代谢过程中氧化、脱水所致。 v 如从海绵中得到的如从海绵中得到的sphinxolide E. 具有细胞毒活性。具有细胞毒活性。v 又如从红海海绵又如从红海海绵Latrunculia magnifolia中分中分离得到的离得到的latrunculin A.具有很强的毒鱼活性。具有很强的毒鱼活性。OOONHSOOHH三、多聚内酯类三、多聚内酯类 v特点：大环内酯环上具有特点：大环内酯环上具有一个以上一个以上的酯键。的酯键。 v如来源于红藻如来源于红藻Varicosporina ramulosa的的colletodiol.OOOOOHOH抗真菌活性抗真菌活性OOOOOOOHOHOOOMe

13、OOHOH又如从海洋微生物又如从海洋微生物Hypoxylon oceanicum中中分离得到的分离得到的15G256。具有抗真菌活性具有抗真菌活性四、其他大环内酯类四、其他大环内酯类 v 大环内酯环含有大环内酯环含有氢化吡喃螺环氢化吡喃螺环的化合物。的化合物。 v 如从海绵如从海绵Hyrtios altum中分离得到的中分离得到的altohyrtin A等。等。 抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。OOOOOHOOMeMeMeOOMeOHOHMeOHOHOHOHClOOv又如从海鞘中得到的又如从海鞘中得到的ecteinascidin

14、743(ET743). 为一特殊烷化剂，作用于为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理，且不易产生多药耐药性。殊的抗肿瘤作用机理，且不易产生多药耐药性。2007年欧盟已年欧盟已批准该药（商品名批准该药（商品名Yondelis）用于晚期软组织肿瘤的治疗。）用于晚期软组织肿瘤的治疗。NHOHMeOSONNOMeMeOHOHMeOOMeOAcO 聚醚类化合聚醚类化合物物是赤潮产生的是赤潮产生的重要毒性成分。重要毒性成分。第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物是海洋生物中的一类毒性成分；是海洋生物中的一类毒性成分；常见的有常见的有聚醚梯聚醚梯、线性

15、聚醚线性聚醚、大环内酯聚醚大环内酯聚醚和和聚醚三萜聚醚三萜等四大类，其中以聚醚梯和线性等四大类，其中以聚醚梯和线性聚醚因结构巨大、毒性强而著名。聚醚因结构巨大、毒性强而著名。 特点：特点： 结构中含有多个以结构中含有多个以六元环为主的醚环六元环为主的醚环 ； 醚环间醚环间反式骈合反式骈合、形成骈和后聚醚的、形成骈和后聚醚的同侧为顺式同侧为顺式结构结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有 “聚醚梯聚醚梯”之称。之称。 聚醚梯上有无规则聚醚梯上有无规则取代的甲基取代的甲基； 极性低，为脂溶性毒素。极性低，为脂溶性毒素。1、聚醚梯类、聚醚梯类OOOOR1R2M

16、eHHMeMeHv 如如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物毒性最大的非蛋白质类化合物。 MW=3482线性聚醚线性聚醚 v特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数多数羟基游离羟基游离、多为、多为线型线型，极性较大、为水溶解性聚醚。，极性较大、为水溶解性聚醚。 如从岩沙海葵中分离得到的如从岩沙海葵中分离得到的palytoxinOOOOOOHOOOMeOOOOHMeOHMeMeMeMeMe大环内酯类聚醚大环内酯类聚醚 如扇贝毒素（如扇贝毒素

17、（pectenotoxin 2，PTX2）聚醚三萜类聚醚三萜类 v特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。 如红藻中分离得到的如红藻中分离得到的Auriol.OOOOBrOHOHOHH较强的细胞毒活性v 是海洋生物中另一大类生物活性物质。是海洋生物中另一大类生物活性物质。 v 组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量大量特殊氨基酸特殊氨基酸，如，如-氨基异丁酸、氨基异丁酸、Lbaikiain、海人酸、软骨藻酸等。海人酸、软骨藻酸等。 软骨藻酸软骨藻酸第四节第四节 肽类化合物肽类化合物COOHNH2NHCOOHNHCOO

18、HCOOH-氨基异丁酸氨基异丁酸Lbaikiain（蓓豆氨酸）（蓓豆氨酸）海人酸海人酸NHCOOHCOOHHOOC常见的海洋肽类化合物有常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽直链肽、环肽等。等。如如dolastatin 10（2000年年II期临床研究后被否决，期临床研究后被否决，对对P388白血病细胞的白血病细胞的IC50为为0.4ng/ml。）。）NONHNOCH3OONNHONSOCH3v又如软体动物海兔中得到的环肽又如软体动物海兔中得到的环肽kahalalide F对对结结核杆菌核杆菌具有极高的抑制活性。具有极高的抑制活性。v由由乙酸乙酯或乙酰辅酶乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成生物合成。 v

19、从十六碳从十六碳4，7，10，13四烯酸衍生而来的四烯酸衍生而来的十五十五个碳原子的非萜类化合物个碳原子的非萜类化合物。v结构比较简单，往往含有结构比较简单，往往含有O或其他或其他卤素卤素元素。元素。 v有有直链型直链型和和环状环状之分。之分。第五节第五节 C15乙酸原化合物乙酸原化合物COOH直链型直链型OHOH如如laurencenyne等。等。环氧化合物环氧化合物 不同位置的双键被氧化后，可形成不同不同位置的双键被氧化后，可形成不同大小的氧环（大小的氧环（312C）。）。OClBrOOBrHHBrv前列腺素是一类前列腺素是一类生理活性很强生理活性很强的、含的、含20个碳的不个碳的不饱和脂

20、肪酸衍生物。饱和脂肪酸衍生物。v从海洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物是海从海洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物是海洋天然产物研究最重大成果之一。洋天然产物研究最重大成果之一。第六节第六节 前列腺素类似物前列腺素类似物OCOOHOHOHPGE1OCOOCH3OCOCH3v1969年年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura homommalla)中首次分离得到前列腺类似物中首次分离得到前列腺类似物15R-PGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。，这一发现在世界上引起广泛的注意。 OCOOCH3OHOAcOAc从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，除具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些除具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的生物活性特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。，如抗肿瘤作用等。如从八放珊瑚中