前扣带皮层的痛觉情绪感知作用

1、    前扣带皮层的痛觉情绪感知作用王学斌1，张德宽2(1.临沂大学生命科学学院，临沂276005;2.费县卫生学校， 费县 273400)Pain-related effect of the anterior cingulate cortex on emotionWang Xuebin 1, Zhang Dekuan 2关键词 前扣带皮层;痛觉;情绪感知;作用痛觉(pain)是由于潜在的或者实际的伤害性刺激作用于机体所引起的不愉快的主观感受。由于这样的刺激可能导致组织和机体的损伤或危害，因此痛觉的产生可以使动物处于防御、抵抗或退缩等状态，是一种生理性的

2、防御反应和保护性感觉1。与疼痛有关的高位中枢涉及端脑第一体表感觉区(primary somatosensory cortex, SI)、第二体表感觉区(secondary somatosensory cortex, SII)、岛叶(insula)和前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)。其中ACC可能参与处理疼痛的不愉快感受(unpleasantness)并促进疼痛相关情感、认知和反应的抉择2。前扣带皮层的功能还包括反应抑制、错误处理、情感调节、动机形成、精神分裂、双重人格、恐惧记忆、药物成瘾、快感、血压、自主神经系统功能整合等等3-7。ACC是参与痛觉调制的

3、重要中枢，它可能与情感性痛觉组分的整合有关，并参与其它感觉信息的处理过程7,8。1 前扣带皮层的位置和结构ACC属于 Brodmann分区的第24、25 和32区，位于前囟附近，紧邻大脑半球内侧面，在立体结构上呈现不规则的形态。在SD大鼠，ACC每侧前后径长约5.1 mm(前囟前约3.7 mm，前囟后约1.4 mm)，横径最宽处可达1.2 mm，上下径最高可达4 mm多9。在解剖结构上，ACC与其他许多部位具有直接或间接的纤维联系，如丘脑、杏仁体、海马及皮层的其他区域10, 11。ACC可以进一步被分为背侧部(dorsal ACC，dACC)和腹侧部(ventral ACC，vACC)12。d

4、ACC与前额叶皮质、顶叶皮质，尤其是运动皮质具有密集的纤维联系，这使它在对上行或下行刺激的处理，以及对其他脑区的适当调控过程中居于中心地位;而vACC与杏仁体(amygdala)、伏隔核(nucleus accumbens)、下丘脑(hypothalamus)和脑岛前区(anterior insula)具有复杂的纤维联系，因而主要参与情感和动机等信息的评价、处理和整合13。2 兴奋性氨基酸参与ACC内的痛觉信息传导在临床上，手术切除ACC可以减轻病人的疼痛、痛源性抑郁以及由于慢性痛所导致的沮丧、焦虑、侵略、恐惧及偏执妄想等情绪14。在大鼠实验中，药物或电损毁ACC可显著减轻动物的急性疼痛反应，

5、并减弱动物的痛觉厌恶反应行为15。对人和动物进行的电生理学及神经影像学记录表明，ACC内含有大量对伤害性刺激发生反应的神经元，而且这些神经元可以在痛觉预期(pain anticipation)及痛觉回避行为发生期间被激活16。兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸(Glu)在ACC突触传递和信号处理过程中具有重要作用。众所周知，除中脑-皮层-边缘多巴胺系统(mesocorticolimbic dopaminergic system)外，谷氨酸等非多巴胺组分调节的突触传递在痛觉及阿片成瘾中也具有重要作用。ACC内的谷氨酸能神经元接受中脑-皮层多巴胺能神经元的传入纤维，再投射到中脑被盖的腹侧区(ventral

6、 tegmental area)和伏核(nucleus accumbens)的多巴胺能神经元17，而这两个部位正是痛觉调制的重要回路结构。各种不同类型的谷氨酸受体在ACC内都有存在，包括AMPA、KA、NMDA 和mGluRs。由局部刺激或丘脑-皮层投射通路所引起的ACC快速突触反应(fast synaptic responses)是由AMPA/KA受体调节的，用AMPA受体拮抗剂CNQX(6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3 -dione)可完全阻断这一快速反应过程18。在用GYKI 53655选择性阻断AMPA受体的情况下，单个电震刺激可以在ACC内的锥体细胞上引出

7、一个小的、由KA受体介导的兴奋性突出后电流(excitatory postsynaptic currents， EPSCs)，高频刺激则可显著易化KA受体介导的 EPSCs。这表明，KA受体在ACC锥体神经元的突触传递中具有一定作用19。有研究报道，在体或离体条件下ACC内的神经元上都可记录到NMDA受体介导的慢速突触传递过程20。亦有研究报道表明，痛觉刺激可导致大鼠由福尔马林引起的条件位置回避反应(conditioned place avoidance，F-CPA)，这是一种与痛觉有关的负性情绪反应和厌恶学习过程;用特异性拮抗剂阻断ACC内谷氨酸的NMDA受体可以显著抑制大鼠的这一过程，并降

8、低由F-CPA诱导的c-fos的表达，而阻断AMPA/KA受体则没有这样的效果21。因此，ACC内NMDA受体的活化是其痛觉相关负性情绪反应所必需的。正常情况下，NMDA受体偶联激活cAMP反应元素结合蛋白CREB(cAMP response element-binding protein)，后者经cAMP/PKA和胞外信号调节激酶ERK(extracellular signal-regulated kinase)调节c-fos的表达，c-fos的表达与痛觉相关的情绪反应等直接相关22。进一步的研究表明，周围炎性痛可以导致ACC内NMDA的NR2A和NR2B两种受体亚型都上调，使其突触传递过程

9、易化，增强ACC内神经元的兴奋性，这表明NMDA的NR2A和NR2B亚型都参与了痛觉相关的情绪过程18,23。利用离体和在体全细胞膜片钳记录的方法，记录到ACC内由伤害性刺激引起的神经元活动的长时程增强(long-term potentiation，LTP)现象。例如用q节律刺激(theta burst stimulation，TBS，一种CC内神经元的活动密切相关的刺激方式)，在ACC内记录的LTP至少可以持续40120 min24。其中NMDA受体和L-型Ca2+电压门控通道(L-type voltage-gated calcium channels)的激活是ACC内LTP产生所必需的25

10、。ACC内兴奋性递质的信号转导过程(以谷氨酸为例)简述如下：伤害性刺激引起ACC内的突触前神经元末梢兴奋，Ca2+内流，作用于突触囊泡，兴奋性递质(谷氨酸)释放至突触间隙并扩散到突触后神经元，与NMDA的NR2A或NR2B亚型受体结合，引起突触后膜上Ca2+内流。Ca2+作为一种重要的细胞内信号可以触发突触后神经元内的一系列生理生化过程的改变。Ca2+与钙调素(CaM)结合引起腺苷酸环化酶1及8(adenylyl cyclase subtype 1, 8;AC1，AC8)以及Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶(Ca2+/CaM dependent protein kinases)PKC、CaMKI

11、I、CaMKIV的活化。CaMKIV是一种主要在细胞核内表达的蛋白，激活后CREB信号转导途径，导致神经元功能的改变，这期间，MAPK/ERK可从胞质转入核内，调节CREB的活动19,26。此外，AC1和AC8也可经PKA途径激活CREB27。在炎症和神经病理性痛条件下，ACC兴奋性突触传递活动也会发生可塑性改变28。3 阿片类神经肽与ACC内的痛觉情绪感知处理有关ACC是阿片类物质在皮层发挥的重要部位之一。该区的神经元内存在内源性阿片类递质(如脑啡肽)，神经元膜上则分布有大量的包括m、d和k在内的3种阿片类受体，其中m受体主要分布于第I、III和IV层，d受体则更多地出现于第II、III、V

12、 和VI层，k受体的分布密度相对较稀29。在临床上，镇痛药diprenorphine可通过竞争结合位点影响阿片能神经元的镇痛作用，而增强阿片能神经元的活性可以降低diprenorphine与受体的结合能力，并提高内源性阿片与受体的结合率。利用这一技术，发现ACC内阿片对于非典型性面神经痛(atypical facial pain)、风湿性关节炎痛(rheumatoid arthritis)和三叉神经痛(trigeminal neuralgia)的镇痛作用显著提高30。外源吗啡注入ACC可改变其神经元的放电形式，这种改变能够被吗啡的非特异性受体拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断31;对吗啡注

13、射形成依赖的大鼠，ACC神经元内c-fos的表达显著升高;激活ACC内的阿片受体可产生强烈的镇痛效应32,33。据报道，在大鼠腹腔内急性或慢性注射吗啡引起镇痛效应后，可以在ACC内观察到细胞外谷氨酸水平显著降低，表明吗啡对ACC内的谷氨酸水平具有调节性影响，这种作用可能与阿片对于镇痛、成瘾及戒断作用等具有密切关系34。4 ACC内其他可能与痛觉情绪感知有关的物质除了阿片、谷氨酸等物质外，目前还发现有许多其他生理活性物质参与ACC内的痛觉调制过程，单胺类、胆碱、其他氨基酸类递质都可能在ACC痛觉调制过程中具有作用。如选择性阻断ACC内的多巴胺D3受体，能显著增加去甲肾上腺素等单胺类和乙酰胆碱的突

14、触传递效能35。在神经痛大鼠ACC内乙酰胆碱的M2受体数量下调，而M1受体数量没有变化36;ACC是苯二氮卓(Benzodiazepine)抗焦虑作用的主要靶点37;ACC内的抑制性递质g-GABA可以诱导负性血氧水平依赖反应并与痛觉调制相关9;脑内两种主要的兴奋性和抑制性递质谷氨酸和g-GABA(g-aminobutyric acid)之间具有密切的相互影响38; ACC内乙酰胆碱的M1和M2型受体的表达也都与神经性痛觉密切相关39。近来研究 发现40，蛋白激酶M(protein kinase M zeta，PKM)在小鼠ACC内被激活后，可明显增强并维持神经损伤后对疼痛的敏感性，并在情绪化

15、恐惧记忆中发挥重要作用。周围神经损伤可导致ACC内PKM的激活，将PKM的选择性抑制剂-pseudosubstrate inhibitory peptide (ZIP) 微量注入ACC内后，则可消除这种长时程突触增强效应，有效阻断痛觉情绪行为的敏感化。因此，他们提出，PKM很可能是ACC内慢性痛觉维持的一个重要因素，可以作为慢性痛觉治疗的一个靶点。综上所述，ACC内参与疼痛及情绪相关调制的因素很多，它们之间必定存在着错综复杂的有机联系。但是，到目前为止，尚没有实验对这些相关因素进行综合性研究。神经科学和心理学领域尚待解决的主要问题之一就是脑如何通过控制神经元及其活动来调节复杂情绪行为。作为痛觉

16、调制中枢，ACC又向运动皮层(motor cortex)及脊髓发出复杂而密集的纤维投射;与在认知行为中具有重要作用的前额叶外侧皮质(lateral prefrontal cortex，PFC)具有双向的皮层间联系;还接受来自丘脑和脑干核团的广泛纤维投射。因而ACC必定在痛觉调制与情绪行为的调节之间起到重要作12。但是这些作用如何整合? ACC活动的同时，脑的许多其他部位也激活，如顶叶后部、运动皮层、基底节、下丘脑、海马、杏仁体等15，那么，ACC内与情绪性痛觉活动有关的神经元怎样影响脑的其他痛觉调制中枢及认知、情绪调节中枢的活动?脑中枢与周围痛觉调制神经系统之间怎样协调?相关激素与神经内分泌间

17、是否存在相互制约和影响?等等，这都需大量的深入研究去揭示。需要进一步精确界定ACC的细胞学构筑、不同亚区及其功能差异，并在ACC内兴奋性递质传递的基础上，弄清抑制性递质传递过程，结合突触传递神经生物学、系统生物学及神经解剖学等研究神经回路、突触可塑性如何在生理和病理条件下影响人和其他动物的纤维。而这些问题的解决，对进一步弄清前扣带皮层在痛觉情绪感知中的重要作用以及以后的临床应用都具有十分重要的理论和应用价值。参考文献1 Woolf CJ, Ma Q. Nociceptors: Noxious stimulus detectors J. Neuron, 2007, 55:353-364.2 Au

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