新药研发中药理毒理研究技术要求(国家审评中心)

1、新药研发中药理毒理研究技术要求(国家审评中心) 一、概述一、概述 二、资料的基本要求二、资料的基本要求 三、问题与对策三、问题与对策 四、新药评价的基本思路四、新药评价的基本思路主要内容主要内容 一、概述一、概述 药理毒理在新药研究中的地位药理毒理在新药研究中的地位药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系新药研究的特点新药研究的特点 一、一、 概概 述述 为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据一、一、 概概 述述 药理毒理在新药研究中的地位药理毒理在新药研究中的地位 1 用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物

2、质或产品。用于或拟用于改变或探查生理系统或病理状态下，对使用者有利的物质或产品。其目的是为了其目的是为了开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。开发具有治疗效益（有效性）和极少副作用（毒性）的新产品。 药理毒理与药学药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等质量控制：工艺、质控和标准等 药理与毒理药理与毒理 药理通常先于毒理研究药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量毒理试验设计必须依据药效剂量 一、概述一、概述 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与

3、其它研究的关系 2 2 药理毒理与临床药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 - - 为临床研究提供必不可少的依据为临床研究提供必不可少的依据 - - 可依临床需要，随时配合进行研究可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床评价新药的安全、有效最终在临床一、概述一、概述 药理毒理与其它研究的关系药理毒理与其它研究的关系 2 2 风险大、风险大、 周期长、投入大周期长、投入大 （药物、动物、人力等）（药物、动物、人力等）一、概述一、概述 新药研究的特点新药研究的特点 3 3 复杂性和多学科交叉性复杂性和多学科交叉性动物与人的种属差

4、异动物与人的种属差异 动物研究的可参考性和局限性动物研究的可参考性和局限性 对临床疗效和安全的预测性对临床疗效和安全的预测性涉及多学科的研究涉及多学科的研究 对药学、药理和临床的了解对药学、药理和临床的了解一、概述一、概述 新药研究的特点新药研究的特点 3 3 根据临床研究进程，可分阶段研究、申报根据临床研究进程，可分阶段研究、申报I-III-II期临床：期临床：满足满足I I期临床周期的急毒、亚急性、安全药理期临床周期的急毒、亚急性、安全药理遗传毒性（部分生殖毒性）遗传毒性（部分生殖毒性）作用机制作用机制IIIIII期临床：期临床：支持支持IIIIII期临床研究周期的长期毒性期临床研究周期的

5、长期毒性继续继续IIII期开始的生殖毒性研究期开始的生殖毒性研究致癌研究（大、小鼠约致癌研究（大、小鼠约3 3年的研究）年的研究）作用机制作用机制一、概述一、概述 新药研究的特点新药研究的特点 3 3 二、二、 申报资料申报资料 的基本要求的基本要求基本基本原则原则申报药理毒理研究涉及的项目申报药理毒理研究涉及的项目新药评价的核心新药评价的核心化药、生物制品、中药申报技术要点化药、生物制品、中药申报技术要点药理试验设计要点药理试验设计要点毒理试验设计要点毒理试验设计要点资料的整理资料的整理二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求围绕新药评价的核心内容围绕新药评价的核心内容尽量提供能基本保证

6、受试尽量提供能基本保证受试 者安全有效或将风降到最低的试验资料者安全有效或将风降到最低的试验资料二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 基本原则基本原则 原原 则则 16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶

7、血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料。的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 27、动

8、物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 - - 涉及的项目：化药涉及的项目：化药 新药评价的核心新药评价的核心 毒毒 理理 学学 药药 理理 学学 （临床安全性）（临床安全性） （临床药理学）（临床药理学） 安全安全有效有效质量可控质量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 剂量对主要生理剂量对主要生理 为何有效为何有效 分布分布 系统的影响系统的影响 （协同、相加）（协同、相加） 转化、排泄转化、排泄 其它药理作用其它药理作用 量效关系量效关系 体内变化规律体内变化规律 发现新用途发现新用途

9、时效关系时效关系 优选给药方案优选给药方案 毒理研究参考毒理研究参考 作用机理作用机理 临床合理用药临床合理用药 毒理研究参考毒理研究参考 药理毒理研究药理毒理研究 （组方的必要性）（组方的必要性） （指导与参考）（指导与参考） 药理学药理学一般一般/ /安全药理学安全药理学 主要药效学主要药效学 药代动力学药代动力学 - - 致癌性致癌性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、过敏、局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临

10、床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全 毒理学毒理学局部用药毒性局部用药毒性全身用药毒性全身用药毒性急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的法规的原则性法规的原则性指导原则的局限性指导原则的局限性科学技术发展与认科学技术发展与认 知水平的提高知水平的提高 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性明确共性与不同、避免漏项，保证资料的可评价性申报的种类申报的种类 中药、化学药品、新生物制品、新辅料中药、化学药品、新生物制

11、品、新辅料药物的类别药物的类别 试验？文献资料？试验？文献资料？用药特点用药特点 静脉、局部给药静脉、局部给药 特殊情况特殊情况 考虑药物特点考虑药物特点, ,依专业知识和要求增减依专业知识和要求增减 - - 改盐、改剂型、复方、人群改盐、改剂型、复方、人群二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 注意不同类别的某些技术要点注意不同类别的某些技术要点 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 化药、生物制品、中药化药、生物制品、中药 申报技术要点简介申报技术要点简介总结了药品注册管理的经验总结了药品注册管理的经验借鉴了国际药品注册管理

12、要求借鉴了国际药品注册管理要求针对了药品注册面临的新问题针对了药品注册面临的新问题结合了我国医药发展的实际情况结合了我国医药发展的实际情况考虑了科学性、可操作性、前瞻性考虑了科学性、可操作性、前瞻性仍需要与时俱进仍需要与时俱进 化学药品申报化学药品申报 技术要点简介技术要点简介二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 - - 化学药品化学药品 需要进行药理毒理试验需要进行药理毒理试验 - 创新药创新药注册分类注册分类1：未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药）通过合成或者半合成的方法制得的原料药 及其制剂；及其制剂； （2）天然物质中

13、提取或者通过发酵提取的新的）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的 有效单体及其制剂；有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中 的光学异构体及其制剂；的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组）由已上市销售的多组份药物制备为较少组 份的药物；份的药物；（5） 新的复方制剂。新的复方制剂。化学药品：化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路 主要药效试验有特殊说明主要药效试验有特殊说明- 改途径、改盐改途径、改盐注册分类注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。：改变给药途径且尚未

14、在国内外上市销售的制剂。注册分类注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂理作用的原料药及其制剂 。 证明改变后药效比原药品更具有优越性证明改变后药效比原药品更具有优越性 -比较主要药效学试验比较主要药效学试验化学药品：化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路 可以用文献综述代替药效试验可以用文献综述代替药效试验 - 有条件限制有条件限制注册分类注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市：已在国外上市销售但尚未在国内上市 销售的药品，包括：销售

15、的药品，包括：（1） 在国外上市销售的原料药及其制剂；在国外上市销售的原料药及其制剂；（2） 在国外上市销售的复方制剂；在国外上市销售的复方制剂；（3） 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。 替代的理由替代的理由- 制剂完全仿制制剂完全仿制 如果辅料改动如果辅料改动-有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？有效和安全的影响（生物利用度，毒性）？化学药品：化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路 不要求提供药效试验不要求提供药效试验 - 有条件限制有条件限制注册分类注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

16、：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。注册分类注册分类6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。：已有国家药品标准的原料药或者制剂。 注重考虑处方组成、安全范围、工艺注重考虑处方组成、安全范围、工艺 如改变辅料？如改变辅料？ 1）生物利用度较低）生物利用度较低 明显提高明显提高 2）作用强度高的药）作用强度高的药 疗效或安全疗效或安全化学药品：化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路 原则：原则：创新药物进行常规的研究创新药物进行常规的研究改变途径或结构，侧重比较研究改变途径或结构，侧重比较研究属注册分类属注册分类1 1中中“用拆分或合成等方法制得的已

17、知药物中的光学异构体及其制剂用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”报送报送消旋体与单一异构体比较研究消旋体与单一异构体比较研究属注册分类属注册分类1 1中的中的“新的复方制剂新的复方制剂”，需增加拆方比较研究，需增加拆方比较研究有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究有的分类尽管不要求试验，但特殊情况（如辅料改变）建议进行比较研究化学药品：化学药品： 以主要药效为例，了解基本思路以主要药效为例，了解基本思路注册分类注册分类1： - 明确了对毒代动力学的要求明确了对毒代动力学的要求 - 光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可

18、能需提供光学异构体：消旋体与单一异构体的比较毒理学（急毒）。根据消旋体安全可能需提供单一异构体单一异构体3个月内或其它毒性（如生殖毒性）个月内或其它毒性（如生殖毒性）注册分类注册分类2：首创改途径，必要时与原途径比较：首创改途径，必要时与原途径比较PK、局部毒性或长毒、局部毒性或长毒 注册分类注册分类3：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行：境外上市改途径，应重视辅料对吸收或毒性影响，必要时进行PK或相关毒或相关毒性性化药毒理、药代研究增加的技术要求化药毒理、药代研究增加的技术要求 注册分类注册分类4： 改酸根、碱基（或者金属元素）与已上市药比较改酸根、碱基（或者金属元素）与

19、已上市药比较PK、一般药理和急毒，以反映差异；必、一般药理和急毒，以反映差异；必要时提供长毒和其它药理毒理研究。要时提供长毒和其它药理毒理研究。注册分类注册分类5： 速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多次给药的速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好为原发厂家产品）比较单或多次给药的PK化药毒理、药代研究增加的技术要求化药毒理、药代研究增加的技术要求 生物制品生物制品 药理毒理学研究的药理毒理学研究的 特殊性与考虑要点特殊性与考虑要点二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 - - 生物制品生物制品 （1） 多肽、蛋白质大分子物质多肽、蛋白质大分子物质（2） 产品结构与

20、活性产品结构与活性（3） 生产的特殊性生产的特殊性-不同的制备方法不同的制备方法（4） 质量控制的特殊性质量控制的特殊性（5） 种属的特异性与免疫原性种属的特异性与免疫原性（6） 生物制品无仿制品种生物制品无仿制品种 生物制品某些特殊的考虑生物制品某些特殊的考虑 基本原则基本原则 治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、治疗用生物制品涉及面广，需个案处理、 科学设计，必要时与药审部门沟通科学设计，必要时与药审部门沟通 - 涉及涉及15项分类。项分类。 - 特殊情况：注册分类特殊情况：注册分类7、10、15：侧重比较研究：侧重比较研究 （必要时：（必要时：PK） - 结合质量研究（活性检测），有充分

21、依据证实结合质量研究（活性检测），有充分依据证实 一致可申请减免研究。一致可申请减免研究。生物制品药理毒理研究的技术要点生物制品药理毒理研究的技术要点主要药效学研究主要药效学研究 - 15项分类的项分类的 急毒、长毒基本要求急毒、长毒基本要求 - 特殊情况：特殊情况：注册分类注册分类7、10、15（仿已上市或制备方法不同、（仿已上市或制备方法不同、 有国家标准）：一种相关动物、有国家标准）：一种相关动物、1月长毒（含一般药理）月长毒（含一般药理）注册分类注册分类2、15 （单抗和有国家标准）：视情况（单抗和有国家标准）：视情况注册分类注册分类8、13、14（微生态、改剂型、改途径）：有条件的申

22、请减免某些项目，应结合其它（微生态、改剂型、改途径）：有条件的申请减免某些项目，应结合其它研究并保证安全。研究并保证安全。毒理研究毒理研究生物制品药理毒理研究的技术要点生物制品药理毒理研究的技术要点 中药中药 药理毒理学研究的药理毒理学研究的 特殊性与考虑要点特殊性与考虑要点二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 - - 中药中药 药理毒理综述资料药理毒理综述资料传统中药复方制剂可以免药理毒理传统中药复方制剂可以免药理毒理局部用药、注射制剂安全性局部用药、注射制剂安全性药代动力学药代动力学强调了中药的多样性和复杂性，应结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说强调了中药的多样性和复杂

23、性，应结合品种特点进行必要的研究。申请减免应充分说明理由。明理由。新增加和明确的中药管理和技术内容新增加和明确的中药管理和技术内容 注册分类注册分类1“未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂” 药理毒理方面要求同化学一类药药理毒理方面要求同化学一类药注册分类注册分类2“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂”和和注册分类注册分类4“未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂未在国内上市销售的中药材、新的药用部位制成的制剂” 与第与第1

24、项不同的是无需提供药代动力学项不同的是无需提供药代动力学注册分类注册分类3“中药材的代用品中药材的代用品” 未被法定标准收载的按未被法定标准收载的按2要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验；要求，应与被替代药材进行药效、毒理的对比试验； 代用品为代用品为单一成份应提供药代单一成份应提供药代注册分类注册分类5“未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂” 无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验无法定标准，除常规药理毒理，另提供三致试验 中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求 注册分类注册

25、分类6“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂” 三种情况：三种情况： 传统中药复方制剂传统中药复方制剂: 工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家工艺、处方、功能主治属传统，处方中药材具法定标准，且主治病证在国家中成药标准中未收载中成药标准中未收载 一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九一般可免药理、毒理研究，但含法定毒性及现代毒理证明为有毒药材，或含有十八反、十九畏，应进行毒理试验。畏，应进行毒理试验。 现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质

26、，按分类现代中药复方制剂：主要药效、急毒和长毒。含无法定标准的药用物质，按分类2要求。若方中要求。若方中含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。含天然药物、有效成分或化学药品，则应研究其药理、毒理相互作用。 天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用天然药物制成的复方制剂：多组分药效、毒理相互影响，即拆方研究。若含无法定标准的药用物质，应按分类物质，应按分类2要求。要求。 中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求 注册分类注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的制剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制

27、成的制剂”。 除除“中药注射剂中药注射剂”外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、外，包括水针、粉针、大输液间相互改变。需提供药效、一般药理、急急/长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物长毒、制剂安全试验。含非法定标准的中药材、天然药物 - 三致试验三致试验注册分类注册分类8“改变国内已上市销售药品给药途径的制剂改变国内已上市销售药品给药途径的制剂” 新的给药途径的药理毒理。新的给药途径的药理毒理。注册分类注册分类9 和和10“改变国内已上市销售药品剂型的制剂改变国内已上市销售药品剂型的制剂” ；“改变国内已上市销售药品改变国内已上市销售药品工艺的制剂工艺的制剂

28、” 试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。试验说明新制剂的特点。适应证原则上应同原制剂。 改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否改变剂型或工艺有不同要求，如引起质的改变，应比较新制剂和原制剂的药理毒理。否则可减免申报资料。则可减免申报资料。 中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求 注册分类注册分类 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。 可不提供药理毒理资料可不提供药理毒理资料其它其它 - 补充申请第补充申请第6项改变生产工艺，不应导致药用项改变生产工艺，不应导致药用 物质基础的改变，

29、必物质基础的改变，必 要时应比较药效、急毒要时应比较药效、急毒 - 补充申请第补充申请第20项完善说明书的安全内容，应提项完善说明书的安全内容，应提 供毒理研究或文献资料。供毒理研究或文献资料。 - 增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期增加新的适应证或功能主治，需延长用药周期 或增加剂量，应提供药效学和一般毒或增加剂量，应提供药效学和一般毒 性。性。 中药药理毒理研究的基本技术要求中药药理毒理研究的基本技术要求药理试验设计要点药理试验设计要点毒理试验设计要点毒理试验设计要点二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理试验药理试验 非临

30、床药理学研究涉及的内容非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）主要药效学（含作用机制）一般（安全）药理学一般（安全）药理学药代动力学药代动力学二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理试验药理试验 主要药效学主要药效学 （含作用机制）（含作用机制）二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -主要药效主要药效 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -主要药效主要药效 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -主要药效主要药效 观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥

31、药效的基本过程观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据试验结果：实测数据 、统计方法、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文参考文献：原文、译文二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -主要药效主要药效 作用机制的研究作用机制的研究 涉及范围与目的涉及范围与目的研究阶段研究阶段研究的方法研究的方法研究的结论研究的结论二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- - 作用机制作用机制 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求

32、药理药理- - 一般药理一般药理二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- - 一般药理一般药理 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代

33、动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 药理药理- -药代动力学药代动力学 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理试验毒理试验 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究 毒理研究范围毒理研究范围二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- -共性问题共性问题毒理研究的共性毒理研究的共性 以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- -共性问题共性问题根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问

34、题根据临床医生的需要，毒理学研究需要回答以下问题 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- -共性问题共性问题 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 动物：小鼠、大鼠等动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般动物与分组：一般5组；每组组；每组10只只 雌、雄各半。试验前禁食雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 LDLD505

35、0试验试验 指动物单次大剂量给药或在指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量 动物：小鼠、大鼠、犬等动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物动物数：小动物20只；大动物只；大动物4只只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查二、二、 申报资料

36、的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大耐受量试验最大耐受量试验 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 急毒急毒 最大给药量试验最大给药量试验限量试验限量试验二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性倍以上）的情况下所出现的毒性反应反应 设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织设法发现引起毒性反应的剂量、剂量

37、与毒性之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等及可逆程度等预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的风险减少临床可能的风险为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 长期毒性研究目的长期毒性研究目的二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 常用大鼠和犬或敏感动物。创新

38、药一般常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）（种属特异性可特殊） 大鼠试验大鼠试验3月内：月内：6-8周龄；周龄； 3月：月：5-6周龄周龄 犬：一般选用性成熟的，犬：一般选用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根据试验周期长短确定每组动物数。根据试验周期长短确定每组动物数。原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求；大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为一般大鼠为10-30只，雌雄各半

39、；犬、猴至少雌、雄各只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。考虑恢复期数量。二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 给药剂量给药剂量 一般一般3个给药剂量组个给药剂量组 毒性较大，安全范围较窄：考虑毒性较大，安全范围较窄：考虑3组组 原则：原则： 高剂量高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（动物应出现毒性和个别死亡（20%

40、） 低剂量低剂量 - 等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量 ，无毒性，无毒性 中剂量中剂量 - 介于以上两者之间介于以上两者之间 ，轻微毒性，轻微毒性 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 对照组的设置对照组的设置观察指标观察指标 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 长毒长毒 毒物代谢动力学（毒物代谢动力学（TK）试验考虑要点）试验考虑要点 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 毒代毒代 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 致突变致突变 二、

41、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- - 致突变致突变 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 生殖毒性生殖毒性 生殖毒性试验生殖毒性试验评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性研究分为三段研究分为三段 I段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发育影响，评价药物对配段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发育影响，评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响 II段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在

42、胚胎器官形成期给药，评价药物对亲体、胚胎、段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响胎仔发育影响 III段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后的发育和孕鼠从妊段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验创新药，一般可在申报临床研究前先提供创新药，一般可在申报临床研究前先提供I

43、I段试验段试验对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研究也许是不必对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- - 生殖毒性生殖毒性 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理研究毒理研究- - 致癌性致癌性 致癌试验致癌试验检测受试药物对动物的潜在致瘤性检测受试药物对动物的潜在致瘤性药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定 人群最长

44、用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。如：如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于临床连续给药时间大于6个月应进行该试验个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物治疗慢性

45、和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物；有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 - 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生

46、理水平超生理水平 二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- - 致癌性致癌性 以下情况进行致癌试验尤为重要：以下情况进行致癌试验尤为重要：1 1）产生的生物学作用与天然产物明显不同；）产生的生物学作用与天然产物明显不同；2 2）由）由于修饰导致产品结构与天然产物相比有明显不同；于修饰导致产品结构与天然产物相比有明显不同；3 3）在人体局部或全身的浓度（即药）在人体局部或全身的浓度（即药理学水平）明显增加。理学水平）明显增加。对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素：对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素： - - 如果用药人群的生存期较短（如果用药人群的生存期较短（

47、2 23 3年），则不要求年），则不要求 - - 如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行 ，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考 虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- - 致癌性致癌性 其它毒性试验其它毒性试验 - 静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、 溶血性溶血性 - 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激肌肉、皮下、粘膜注射：局部注射刺激 性、全身过敏性等试验性、

48、全身过敏性等试验 - 皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验；皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验； 有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸 收试验收试验二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- -其它毒性其它毒性 刺激性试验刺激性试验 刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产生的可逆性的血管和周围组织损伤刺激性是指动物经血管给予受试药物后，动物局部产生的可逆性的血管和周围组织损伤的改变。的改变。 - 单次或多次给药的刺激性试验单次或多次给药的刺激性试验 - 可结合在长毒性研究中观察，而不需要单独进行可结合在长毒性研究中观察，而不需要单独进行 - 模

49、拟临床给药方式，如静脉点滴或静推，注意给药模拟临床给药方式，如静脉点滴或静推，注意给药 容积和速度容积和速度 - 白色家兔为常用的动物。每一剂量组动物一般为白色家兔为常用的动物。每一剂量组动物一般为3只只 - 结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、结果应详细记录局部反应，应取注射部位的血管、 周围组织行病理组织检查。必要时行恢复期观察周围组织行病理组织检查。必要时行恢复期观察二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- - 刺激性试验刺激性试验过敏试验过敏试验 全身过敏：白色豚鼠全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：10人血白蛋白或新鲜人血白蛋白或新鲜 蛋清蛋清 皮肤

50、过敏：白色豚鼠皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：阳性对照药：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏浓度致敏浓度 0.1激发浓度激发浓度二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 毒理毒理- - 过敏试验过敏试验 资料的整理资料的整理二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求二、申报资料的基本要求 资料整理资料整理- - 药理毒理综述药理毒理综述 简述品种分类依据、适应证、结构类型、药理特点、作用机理、剂型和给药方案，国内外研简述品种分类依据、适应证、结构类型、药理特点、作用机理、剂型和给药方案，国内外研究现状。究现状。 根据试验资料，对以下几方面进行归纳性的综合总结

51、和评价：根据试验资料，对以下几方面进行归纳性的综合总结和评价： - - 有效性：动物试验方案、主要药效特点和机制等；有效性：动物试验方案、主要药效特点和机制等； - - 药代特征：主要参数和药物吸收、分布、代谢和排泄药代特征：主要参数和药物吸收、分布、代谢和排泄 - - 安全性：侧重临床关心的问题，如动物的毒性反应与病理组织间的关系、毒性出现和恢安全性：侧重临床关心的问题，如动物的毒性反应与病理组织间的关系、毒性出现和恢复时间、死亡情况、毒性剂量反应关系、无反应剂量和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及复时间、死亡情况、毒性剂量反应关系、无反应剂量和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及可逆程度。对有重

52、要意义的指标改变应详述。可逆程度。对有重要意义的指标改变应详述。文字项目排列顺序（文字项目排列顺序（ICHICH）药理学研究部分药理学研究部分小结小结主要药效学：体外试验、体内试验主要药效学：体外试验、体内试验一般（安全）药理学一般（安全）药理学药效方面的药物相互作用药效方面的药物相互作用药物作用机制药物作用机制讨论与结论讨论与结论二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 资料整理资料整理- - 药理毒理药理毒理 毒理学研究部分：毒理学研究部分：小结小结单剂量毒性单剂量毒性( (按种属、途径排列按种属、途径排列) )安全性药理安全性药理重复剂量毒性重复剂量毒性( (按种属、途径、持续时间

53、排列，包括按种属、途径、持续时间排列，包括TK)TK)遗传毒性遗传毒性致癌性致癌性( (包括包括TK)TK)生殖毒性生殖毒性( (包括包括TK)TK)年轻动物试验年轻动物试验局部耐受性局部耐受性其它毒性试验其它毒性试验讨论和结论讨论和结论二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 资料整理资料整理- - 药理毒理药理毒理 各试验不同的动物种类排列可参考以下顺序：各试验不同的动物种类排列可参考以下顺序：对药物最敏感的动物对药物最敏感的动物小鼠、大鼠、仓鼠、其它啮齿类小鼠、大鼠、仓鼠、其它啮齿类兔、犬、非灵长类兔、犬、非灵长类其它非啮齿类其它非啮齿类哺乳类哺乳类非哺乳类非哺乳类如果涉及不同给药

54、途径，可参考以下排列顺序：如果涉及不同给药途径，可参考以下排列顺序：临床拟用途径、口服、静脉、肌肉、腹腔、皮下、临床拟用途径、口服、静脉、肌肉、腹腔、皮下、吸入、局部及其它途径吸入、局部及其它途径二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 资料整理资料整理- - 药理毒理药理毒理 表与图排列顺序表与图排列顺序 表格或图能更简明地表达信息，并提供给其他学科人员审评时更简便的查阅和直观的了表格或图能更简明地表达信息，并提供给其他学科人员审评时更简便的查阅和直观的了解。解。 - - 可列在每项试验文字之后可列在每项试验文字之后 - - 可列于正文中可列于正文中 从审评的角度，可能放在正文中更便于

55、本专业的审评者审阅，而整理于每项试验文字总从审评的角度，可能放在正文中更便于本专业的审评者审阅，而整理于每项试验文字总结资料之后则利于其他专业审评人员的查阅结资料之后则利于其他专业审评人员的查阅二、二、 申报资料的基本要求申报资料的基本要求 资料整理资料整理- - 药理毒理药理毒理 三、问题与对策三、问题与对策 试验设计的整体思路试验设计的整体思路 主要药效主要药效 一般（安全性）药理学一般（安全性）药理学 急性毒性急性毒性 药代动力学药代动力学 重复给药毒性（长期毒性）重复给药毒性（长期毒性） 特殊毒性（遗传、生殖、致癌）特殊毒性（遗传、生殖、致癌） 其它（刺激性、过敏性、光敏性等）其它（刺

56、激性、过敏性、光敏性等） 三、问题与对策三、问题与对策 试验设计的整体思路试验设计的整体思路新药的新药的评价是一系统工程评价是一系统工程 各专业密切配合、整体安排各专业密切配合、整体安排 阶段分析，及时调整和修改方案。阶段分析，及时调整和修改方案。方案设计应多学科合作，以防各行其是方案设计应多学科合作，以防各行其是 药学药学 物化特性、稳定性等物化特性、稳定性等 药理毒理药理毒理 互相关联互相关联 临床临床 适应证和临床专业知识适应证和临床专业知识 三、问题与对策三、问题与对策 试验设计试验设计 委托试验应重视整体要求和衔接委托试验应重视整体要求和衔接 专业人员的沟通专业人员的沟通 定期的交流

57、定期的交流 资料的共享资料的共享三、问题与对策三、问题与对策 试验设计试验设计 例：例： XX凝胶凝胶三个委托单位的剂量设计三个委托单位的剂量设计- 给药剂量给药剂量-急毒：急毒： -皮肤过敏：皮肤过敏： 1 g/部位部位 局部刺激：局部刺激： 1 g/部位部位药效：药效： 3.5 7 14 ug/cm2一般药理：一般药理： 35 70 - ug/kg长毒：长毒： 70 140 - ug/kg药代：药代： 7 14 - ug/kg- 考虑的要素： 模型的选择 剂量的设定 指标的选择 结果的评价受试药物与临床用药的工艺不一致动物的选择不妥对照组设置不合理，如特殊溶剂剂量组设置较少，反映不出量效关

58、系剂量设置过高，等于或超过长毒剂量三、问题与对策三、问题与对策 -主要药效学主要药效学 用药途径与临床可行性的考虑不够阳性药的未显示作用观察指标不够全面观察时间未考虑药物的特点试验结果只有图，无具体数据只将数据列出，无统计学处理结果缺乏分析、讨论和专业人员的评价三、问题与对策三、问题与对策 - 主要药效学主要药效学 考虑的要素： 动物选择尽量同其它试验 剂量设定参考药效、毒性 指标选择考虑特点、试验提示 结果评价侧重为其它毒性试验问题：剂量低于药效学剂量，高剂量设置过低剂量低于药效学剂量，高剂量设置过低剂量组设置少剂量组设置少指标的变化应尽量观察到其恢复时间指标的变化应尽量观察到其恢复时间可计

59、量的资料，应提供主要数据，不能只以图来代替可计量的资料，应提供主要数据，不能只以图来代替麻醉动物应注意麻醉剂量，控制麻醉深度麻醉动物应注意麻醉剂量，控制麻醉深度应注重分析讨论，为毒理试验提供参考应注重分析讨论，为毒理试验提供参考三、问题与对策三、问题与对策 - 一般（安全性）药理学一般（安全性）药理学 考虑的要素： 动物选择尽量同其它试验 剂量设定参考药效、毒性 注意方法学的要求问题：问题： 与药效学或毒理学研究的动物不一致与药效学或毒理学研究的动物不一致 取样点的设计未兼顾吸收取样点的设计未兼顾吸收 、分布，平衡和消除相，、分布，平衡和消除相， 采样时间达不到要求采样时间达不到要求生物样品保

60、存、分析方法交待不清生物样品保存、分析方法交待不清分析的方法分析的方法灵敏度和专一性不够灵敏度和专一性不够 给药途径和试验剂量设置不妥给药途径和试验剂量设置不妥 研究内容缺项研究内容缺项三、问题与对策三、问题与对策 - 药代动力学药代动力学 考虑的要素： 结合药物特点选择合适的方法 侧重毒性症状和发展过程的观察 问题： 未设对照组未设对照组未交代使用的统计方法未交代使用的统计方法未详细描述动物毒性反应和发生过程未详细描述动物毒性反应和发生过程 三、问题与对策三、问题与对策 - 急性毒性急性毒性 问题：剂量设置不合理剂量设置不合理 - 各组剂量均偏低各组剂量均偏低 - - 毒性靶器官和安全范围？