真空冷冻干燥机确认方案

1、文件名称Subject*真空冷冻干燥机确认文件编码Document No.版 本 号Revision No.部 门Department职 务Occupation签 名Signature日 期Date制 定 人Issued by验证小组审核会签Reviewed by批 准 人Approved by生效日期Effective date年 月 日目录1、 简介32、 目的33、 范围34、 职责35、 术语简写46、 参考资料(标准)47、 风险分析48、 人员确认69、 方案实施情况610、 培训确认611、 安装确认611.1 文件检查611.2 设备基本参数确认811.3 材质确认811.4

2、安装环境及安装位置检查811.5 仪表清单及校验确认911.6 其他确认1011.7 安装确认结果评价1012、 运行确认1012.1 文件确认1012.2 仪器仪表确认1012.3 报警确认1013、 性能确认1113.1 系统泄漏率确认1113.2 抽真空速率及极限真空确认1213.3 板层降温速率及极限温度确认1213.4 升温速率确认1313.5 板层温度均匀性确认1413.6 冷阱降温速率及极限温度确认1513.7 CIP确认1613.8 SIP确认1713.9 捕水能力确认1914、 再确认周期2015、 偏差管理2016、 结论与审核批准2117、 附件211、 简介1.1 概述

3、*真空冷冻干燥机用于无菌灌装机灌装的无菌制剂的冷冻干燥，由山东新华医疗器械股份有限公司生产，安装于冻干机房（编号：*），设备编号为*。设备要求除GMP法规外，还须满足中国环境保护法规、ISO14001，压力容器和特种设备的制造符合中国国家制造标准。1.2 设备描述1.2.1 工作原理：是指将被干燥含水物料冷冻到其共晶点温度以下，凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器（捕水器)将水蒸气冷凝，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种技术。1.3 真空冷冻干燥机主要组成部分设备由前箱、冷阱、制冷系统、循环系统、加热系统、真空系统、气动/液压系

4、统、CIP/SIP 系统（包括 CIP、SIP、干燥功能），工艺参数控制系统，和数据的收集、记录、处理、打印等系统。2、 目的依据用户需求标准（URS）、GMP规范要求、产品标准以及相应的生产工艺对Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的安装、运行、性能进行确认，包括对设备性能、材质结构、零件等方面的确认。3、 范围本方案适用于3号厂房注射剂二车间Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的安装、运行、性能确认。4、 职责4.1 验证委员会4.1.1 负责确认方案的审批。4.1.2 负责确认的协调工作，以保证本确认方案规定项目的顺利实施。4.1.3 负责确认报告的审批。4.1.4 负责验证合格证的

5、发放。4.2 设备动力部4.2.1 负责确认方案及报告的审核。4.2.2 负责提供设备详细资料。4.2.3 协助完成确认，并对确认结果进行确认。4.3 质量部4.3.1 负责确认方案、报告的起草。4.3.2 负责确认方案、报告的审核。4.3.3 负责完成确认确认方案，并对确认结果进行确认。4.4 生产部4.4.1 协助起草确认方案并对方案及报告进行审核。4.4.2 配合完成确认工作。5、 术语简写GMP 现行药品生产管理规范CIP 在线清洗DI 数字输入DO 数字输出DQ 设计确认EU 欧盟FAT 工厂验收FDA 美国食品药品管理局GAMP 良好的自动化生产规范HMI 人机界面I/O 输入输出

6、ISPE 国际药物工程协会IQ 安装确认OQ 运行确认PED 压力指示装置PLC 可编程逻辑控制器PQ 性能确认Prod Q 产品确认PW 纯化水QMS 质量管理系统QRS 质量控制系统SAT 现场验收FAT 工厂验收TS 技术规范USP 美国药典6、 参考资料(标准)6.1 药品生产质量管理规范（2010年版）及其附录；6.2 药品生产验证指南(2003年版)；6.3 药品GMP指南；6.4 制药机械（设备）实施.药品生产质量管理规范的通则GB28670-2012；6.5 工业自动化仪表工程施工及验收规范（GB50093-2002）；6.6 药品生产自动化管理规范验证指南 (GAMP) 第4

7、卷；6.7 21CFR Part11。6.8 国家现行机械制造规范及行业标准、安全标准；6.9 其他与制药设备制造、安装相关法律法规。注：供应商要详细说明其所依据的标准和规范。7、 风险分析序号风险评估风险降低1工艺步骤/设备性能潜在失效形式潜在失效的影响严重性S发生的概率P可检测性D风险优先数RPN采取措施严重性S发生的概率P可检测性D风险优先数RPN结果2过滤器滤器破损非洁净空气污染灭菌物品32318生产操作严格按照“09-MS（PD）-047生产用滤芯管理规程”进行完整性测试及定期更换2124可接受3清洁清洁效果不合格产品间存在交叉污染32318设备验收时做好DQIQOQPQ验证，并定期

8、进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持2124可接受4灭菌设备内的温度未达到灭菌温度、热分布不符合要求、灭菌时间不够产品微生物不符合要求33327在设备验收时做好DQIQOQPQ验证，确保设备的性能符合生产要求，同时现场QA做好生产工艺参数确认，生产操作人员严格执行生产工艺，确保生产操作严格按照工艺验证参数进行，灭菌时放置化学指示带于冷点用于指示达到灭菌温度。2112可接受5真空设备泄漏率不合格造成二次污染，微生物,不符合要求32318设备验收时做好DQIQOQPQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持2124可接受6降温降温速率不合格产品晶体不符合要求32318设备验收时做好

9、DQIQOQPQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持2124可接受7升温升温速率不合格最总产品水分不符合要求32318设备验收时做好DQIQOQPQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持2124可接受8恒温温度均一性不合格最总产品质量存在差异32318设备验收时做好DQIQOQPQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持2124可接受9捕水能力、冷阱温度捕水能力、冷阱温度不合格不能有效捕捉水汽3216设备验收时做好DQIQOQPQ验证，并定期进行设备的再验证工作，确保验证状态的维持1111可接受8、 人员确认对参与此次确认的主要人员及其职责进行确认。9

10、、 方案实施情况验证小组按已批准的确认方案于 年 月 日至 年 月 日进行再确认工作。10、 培训确认对参与此次确认的人员进行确认方案的培训，培训的过程及结果应当符合公司* 人员培训管理规程的相关规定，并在此确认报告中进行确认。培训日期开始时间结束时间培训者被培训者检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：11、 安装确认11.1 文件检查11.1.1 目的检查确认用于设备安装、运行、维修所需的参考文件是否可适用。11.1.2 方法检查确认在确认报告中所列的文件是否可适用的，并记录标题、发布日期、版本号。并确认参考文件已经被批准。11.1.3 标准所有文件必须是可适用的和被批准的。11.

11、1.4 结果记录部件名称文件名称数量确认结果主体P&ID原理图1是 否总图1是 否详细图纸1是 否电气原理图1 是 否设计确认方案1是 否功能设计说明1是 否设备部件清单1是 否硬件设计说明1是 否软件设计说明1是 否仪表清单和关键传感器1是 否安装手册1是 否操作手册1是 否维护手册1是 否焊工证书1是 否板层压力测试报告1是 否板层氦质谱检测报告1是 否板层平面度检查报告1是 否板层表面处理和清洗检验记录1是 否板层组件运行性能报告1是 否接触流程非金属部件材质证明1是 否接触流程金属部件材质证明1是 否管路焊接焊工证书1是 否管段表1是 否内窥镜检测报告1是 否P&ID部

12、件技术文件1是 否焊接过程质量记录卡1是 否电气制造文件电气部件技术文件1是 否电气安全测试报告1是 否资质文件资质证书1是 否锅炉压力容器生产标准一致性证书1是 否检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：11.2 设备基本参数确认确认项目可接受标准结果设备名称冷冻真空干燥机应符合设备说明书和设备URS的要求。是 否型号#是 否生产能力（瓶/分）20平方：每批冻干瓶数约*支（2ml管制瓶）是 否电压电流380V50Hz是 否内部L×W×H（mm）1958×1709×2214是 否内表面抛光方式镜面抛光是 否内表面抛光粗糙度0.4µm R

13、a是 否板层数量11+1是 否板层间距110mm是 否板层尺寸mm1220×1520是 否板层总面积20.4m2是 否外部保温保温棉+保温板是 否捕水量400kg是 否生产厂家山东新华医疗器械股份有限公司是 否检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：11.3 材质确认检查项目可接受标准结果板层材质316L有检测报告或材质证明是 否波纹管316L有检测报告或材质证明是 否冷阱盘管316L有检测报告或材质证明是 否门密封圈甲基乙烯基硅橡胶有检测报告或材质证明是 否内表面处理光洁度0.4m有检测报告是 否箱门罩板304有检测报告或材质证明是 否检查人/日期：复核人/日期：备注： 签

14、名/日期：11.4 安装环境及安装位置检查按以下表格内容对Lyoliner20.0真空冷冻干燥机进行确认。项目标准方法结果温湿度1826 45%65%使用温湿度计进行确认是 否电源三相五线制并有接地线使用万用表进行确认是 否安装位置安装于普通区域，有足够的维修、运行空间，具体如图1所示现场确认是 否安装效果设备整体安装平整，工艺管道有明显的标示现场确认是 否检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：图1：*真空冷冻干燥机安装示意图11.5 仪表清单及校验确认名称安装位置生产厂家型号技术参数是否校验校验有效期至检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：11.6 其他确认项目项目标准结

15、果PID对照已签批的终板PID检查设备仪表、管路安装情况是否和图纸一致应与图纸一致是 否电气原理图对照设备的电气安装情况是否与图纸一致应与图纸一致是 否检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：11.7 安装确认结果评价 评价人/日期：12、 运行确认12.1 文件确认确认此次确认主要涉及的规程是否已经起草或批准生效。文件名称及编号起草或批准生效是 否是 否是 否检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：12.2 仪器仪表确认检查确认此次确认所使用的仪器仪表是否经过校验，且在有效期内。序号名称编号校验有效期至校验周期1234检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：12.3

16、报警确认12.3.1 目的确认Lyoliner20.0真空冷冻干燥机的报警位点是否符合要求。12.3.2 方法根据报警位点图，触发报警信息。12.3.3 标准每一报警位点的报警信息均符合要求。12.3.4 结果记录及评价检查人/日期： 复核人/日期：13、 性能确认13.1 系统泄漏率确认13.1.1 目的确认冷冻干燥机的密闭系统符合设计和工艺要求。13.1.2 方法步骤13.1.2.1 清净干燥箱内部表面，保证没有可见的水珠；13.1.2.2 紧闭干燥箱相关通道，将冷阱温度下降至40以下，并保持；13.1.2.3 开启真空泵，将箱体的真空度下降至10bar之后，关闭真空系统；13.1.2.4

17、 待箱体压力稳定后，记录压力读数，保持30min后，再记录压力读数，计算泄漏率。泄漏率=泄漏量×箱体体积÷1800s。平行试验3次。其中箱体体积约等于13.7m3。13.1.3 标准泄漏率0.25barm3/s。13.1.4 结果记录及评价第一次第二次第三次确认日期保持温度开始压力读数保持时间： ： ： ：结束时压力读数泄漏量泄漏率检查人/日期复核人/日期备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.2 抽真空速率及极限真空确认13.2.1 目的确认设备真空泵的运行性能符合设计要求。13.2.2 方法步骤13.2.2.1 关闭冷冻干燥机箱体的相关阀门（空载），启动真空

18、系统；13.2.2.2 记录箱体压力达到100bar时的时间，记录最终的真空度，连续进行3次。13.2.3 标准空载干燥箱内压力从常压降至100bar所用时间应40分钟；极限真空应10bar。13.2.4 结果记录及评价第一次第二次第三次确认日期开始时真空度开始真空时间： ： ： 真空度到达100ba的时间： ： ： 真空所需时间极限真空检查人/日期复核人/日期备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.3 板层降温速率及极限温度确认13.3.1 目的确认板层的降温速率和极限温度是否符合设计要求。13.3.2 方法步骤13.3.2.1 在空载状态下，按#冷冻干燥机标准操作规程开启设备，

19、设定手动降温至-60，确保开始降温时隔板入口温度大于20；13.3.2.2 当隔板入口温度达到20时记录时间，待隔板入口温度达到-40时记录时间，继续降温至隔板入口温度-55时停止，连续进行3次。13.3.3 标准干燥箱板层从20下降到-40所用时间应50分钟；干燥箱板层极限低温应-55。13.3.4 结果记录及评价第一次第二次第三次确认日期温度达到20时间： ： ： 温度达到-40时间： ： ： 降温所需时间极限温度检查人/日期复核人/日期备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.4 升温速率确认13.4.1 目的确认板层的升温速率符合设计要求。13.4.2 方法步骤13.4.2.

20、1 在空载状态下，按#冷冻干燥机标准操作规程开启设备，设定手动升温至80，确保开始；13.4.2.2 当隔板入口温度达到-40时记录时间，待隔板入口温度达到20时记录时间，连续进行3次。13.4.3 标准干燥箱板层从-40上升到20所用时间应60分钟。13.4.4 结果记录及评价第一次第二次第三次确认日期温度达到-40时间 ： ： ： 温度达到20时间 ： ： ： 升温所需时间检查人/日期复核人/日期备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.5 板层温度均匀性确认13.5.1 温度探头的前校验和后检查13.5.1.1 方法为了保证温度探头的准确性，在确认之前需对所使用的探头进行前校验

21、，在使用结束后进行后检查。前校验设定的校准温度分别为35、0、-45，后检查设定的检验温度为0。按10-OS(QA)-M026温度验证系统标准操作规程。13.5.1.2 标准探头的显示温度与标准温度差值应在±0.5范围内。13.5.1.3 结果记录及评价：检查人/日期： 复核人/日期：13.5.2 目的确认板层的导热均匀性是否符合设计及工艺要求13.5.3 方法步骤13.5.3.1 在空载状态下，按#冷冻干燥机标准操作规程开启设备，手动设定温度并运行；13.5.3.2 当温度到达设定温度时，恒温30min；13.5.3.3 分别设定35、0、-45三个温度进行试验，每个温度分布进行3

22、次；13.5.3.4 整个过程使用温度验证仪进行记录，记录时间设定为1min，具体操作参考10-OS(QA)-M026温度验证系统标准操作规程；13.5.3.5 探头分布：Lyoliner20.0真空冷冻干燥机总共11个板层，此次验证共使用15根探头，其中T1、 T2、T3分别布置于板层1左里、中间、右里，T4布置在板层2中间，T5布置在板层3中间，T6布置在板层4中间，T7布置在板层5中间，T8布置在板层6中间，T9布置在板层7中间，T10布置在板层8中间，T11布置在板层9中间，T12布置在板层10中间，T13、 T14、T15分别布置于板层1左里、中间、右里。如下图所示：13.5.4 标

23、准板层间或同一板层的不同点温差应在±1范围内。13.5.5 结果记录及评价 结果项目第一次第二次第三次350-45350-45350-45恒温过程最大温度最大温度探头恒温过程最小温度最小温度探头最大温差最大温差出现时间检查人/日期复核人/日期备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.6 冷阱降温速率及极限温度确认13.6.1 目的确认冷阱降温速率及极限温度是否符合实际要求。13.6.2 方法步骤13.6.2.1 在空载的状态下，按#冷冻干燥机标准操作规程开启设备，并确认开始时冷阱的温度20（如果不，则先将冷阱温度调至20），然后启动冷阱进行降温；13.6.2.2 分别记录每

24、一次温度下降至20和-40的时间；记录最终冷阱温度；13.6.2.3 连续进行3次。13.6.3 标准冷阱从20下降到-40所用时间应30分钟；极限温度应-75。13.6.4 结果记录及评价第一次第二次第三次确认日期温度达到20时间： ： ： 温度达到-40时间： ： ： 降温所需时间极限温度检查人/日期复核人/日期备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.7 CIP确认13.7.1 目的确认设备的CIP功能是否符合设计要求。13.7.2 方法步骤13.7.2.1 配置1g/L的核黄素溶液；13.7.2.2 使用喷雾器将核黄素溶液均匀喷洒于设备内表面，并使用紫外灯确认核黄素的覆盖率；

25、13.7.2.3 自然晾干后，按#冷冻干燥机清洁规程进行在线清洗，并记录清洗过程清洗时间等参数；13.7.2.4 清洁完成后使用紫外灯对设备内表面进行检查；13.7.2.5 连续进行3次。13.7.3 标准清洗前设备内表面应出现均匀的荧光，清洗后应没有荧光出现。13.7.4 结果记录及评价核黄素(g)纯化水（L）第一次第二次第三次核黄素覆盖情况开始清洗时间结束清洗时间总清洗时间清洗后检查情况检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.8 SIP确认13.8.1 温度探头的前校验和后检查13.8.1.1 方法为了保证温度探头的准确性，在确认之前需对所使用的探头

26、进行前校验，在使用结束后进行后检查。前校验设定的校准温度分别为111、121、131，后检查设定的检验温度为121。按10-OS(QA)-M026温度验证系统标准操作规程。13.8.1.2 标准探头的显示温度与标准温度差值应在±0.5范围内。13.8.1.3 结果记录及评价：检查人/日期： 复核人/日期：13.8.2 空载热分布试验13.8.2.1 目的确认设备的SIP是否符合设计要求。13.8.2.2 方法步骤13.8.2.3 热电阻探头分布：将12个热电阻探头均匀分布于灭菌器的腔体内，其中3号热电阻探头放置在冷凝水排放口处，即温度控制传感器附近。如下图所示。13.8.2.3.1

27、按10-OS(QA)-M026温度验证系统标准操作规程设定验证程序为湿热灭菌、手工启动、扫描频率2s、记录频率60s；13.8.2.3.2 按#冷冻干燥机标准操作规程启动设备进行灭菌；13.8.2.3.3 连续进行3次。13.8.2.4 标准各个探头温度应121，并至少保持30min。13.8.2.5 结果记录及评价项目第一次第二次第三次开始灭菌温度时间结束灭菌温度时间总灭菌时间恒温段最高温度恒温段最低温度恒温段最低温度探头最小累积F0值检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：结果评价： 评价人/日期：13.8.3 微生物挑战试验13.8.3.1 生物指示剂确认名称：批号：生产厂家：使

28、用数量：含菌量：生产日期：有效期至：检查人/日期：复核人/日期：备注： 签名/日期：13.8.3.2 目的确认设备的SIP后是否能够保证达到无菌要求。13.8.3.3 方法步骤13.8.3.3.1 与“空载热分布试验”同步进行；13.8.3.3.2 指示剂布置：在上、中、下各放置1支生物指示剂13.8.3.3.3 每次试验完成后，取出生物指示剂，并送至QC在5660培养7天，并另取一支未经灭菌生物指示剂一起培养，作为阳性对照。13.8.3.4 标准根据颜色判断灭菌效果，培养后全部保持紫色灭菌合格。若由紫色变为黄色判为灭菌不合格；对照管应紫色变黄色为指示剂有效。13.8.3.5 结果记录及评价详

29、见附件1。13.9 捕水能力确认目前注射剂二车间所生产的冻干类产品，料液体积最大的为80L，因此捕水能力确认时，使用200kg的水即可。13.9.1 目的确认设备的捕水能力是否符合设计要求。13.9.2 方法步骤13.9.2.1 称取200kg的注射用水，并将注射用水灌注于带有塑料布的冻干框上，每个框上水的厚度应不大20mm；13.9.2.2 按#冷冻干燥机标准操作规程启动设备对注射用水进行升华24h后，称量剩余水量；13.9.2.3 结束称取剩余水量，捕水量=加入水量-剩余水量；13.9.2.4 连续进行3次。13.9.3 标准捕水量应80kg。13.9.4 结果记录及评价第一次第二次第三次开始时间结束时间加入水量