肌球蛋白重链MyHC与心肌肥厚

1、MyHC与心肌肥厚心肌肥厚包括原发性心肌肥厚（即肥厚型心肌病）和继发性心肌肥厚（主要 指左心室肥厚）。肥厚型心肌病（HCM）是导致年轻人猝死的主要病因，在中国， HCM的发病率约为8/万，估计中国目前有 HCM患者约100万人。继发性左心 室肥厚（LVH）是心血管疾病患病率和死亡率增加的独立危险因素。LVH患者AMI和HF的患病率明显增加，复杂性室性心律失常的患病率也明显高于正常人 群，由此导致的猝死发生率也升高 。LVH是中风尤其是缺血性中风的独立危险 因素°LVH的发病率约为20 60%,我们在中国社区高血压人群中的调查发现， LVH在高血压人群中的发病率为30 40%。尽管目前

2、已公认HCM是编码肌小节基因突变所导致的疾病，但 HCM的临 床表型受修饰基因和环境的共同作用。不同基因的突变可以表现为相同的表型； 而同一基因突变的患者的临床表现和预后也有很大的差异，即使携带同一突变的同一家系成员之间，发病的年龄和临床症状也有很大的不同。 我们由此可以认为， 修饰基因在HCM的发病及预后中有重要意义。目前认为，HCM和LVH存在许 多共同的信号传导通路，如ACE基因同时是HCM修饰基因和LVH的易感基因， 对LVH而言，遗传因素能够解释左室重量指数变异的 60%。心脏收缩-舒张是一个非常复杂的生理过程，受诸多生理性和 /或病理性因素 影响而发生变化，因此而影响心功能。尤其临

3、床上许多疾病都伴有心功能改变， 严重时出现心功能障，心肌收缩力下降，心输出量减少。随着分子生物学等相关学科的迅猛发展，人们从细胞水平、分子水平对心肌 收缩-舒张过程及其调节的诸多参与成分各自的作用及相互间作用有了更进一步 的了解和认识。近十几年来，人们针对糖尿病、甲状腺功能异常（包括功能亢进和低下）、心肌肥厚、心肌病、缺氧等病理条件下引起的心功能改变，特别是收 缩蛋白、调节蛋白与心功能的关系做了大量深入细致的工作。组成心脏的主要蛋白分子按照功能分类包括收缩蛋白和调节蛋白。其中收缩蛋白主要为肌球蛋白和肌动蛋白；调节蛋白主要为原肌球蛋白和肌钙蛋白。 肌球 蛋白、肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白共同组

4、成心肌收缩的主要结构和功能单 位，即肌小节。在与心肌收缩功能有关的疾病中，如心衰、心肌病等，都可能与其收缩运动功能异常或能量代谢异常有关。肌球蛋白是由学者Kuhne于1859年首先报道的，半个多世纪之后，对肌球 蛋白的生化分析才开始进行。肌球蛋白是心肌粗肌丝的主要成分，分子呈杆状， 一端具有两个球形区域，似豆芽的头部，由两条重链（MyHC）和两对轻链（MLC）构成，是肌球蛋白重要生物活性所在地，另一端是一个丝状“尾巴” ，由两股a- 螺旋肽链绞在一起形成一种盘卷螺旋结构。肌球蛋白具有二个生物学作用：一是具有ATP酶活性，能裂解ATP,释放化学能；二是具有与肌动蛋白结合的能力。 研究表明心脏的M

5、yHC是由两种基因编码，即a-MyHC和B-MyHC基因，这些 基因产物在肌球蛋白分子中形成二聚体，所以相应的有三种分子异构体存在，即V1（a、a同源体）、V2（a、0异源体）、V3（0、B同源体）。其中在心室肌以 V3即B -MyHC为主，而在心房以V1即a -MyHC为主。由于a、 0 -MyHC ATP 酶活性不同，因此不同的异构体之间所具有的ATP酶活性及收缩活性也不同。肌球蛋白ATP酶活性主要取决于心肌所含 V1或V3的量的多少，而a-MyHC 比B-MyHC具有更高的ATP酶活性。1故肌球蛋白以V1占优势的心肌ATP酶 活性最高，肌肉收缩速率最快，耗能也最多，而以V3占优势的心肌情

6、况正相反， 以V2占优势的心肌表现介于两者之间。2肌球蛋白的ATPase活性和与肌动蛋 白的能力在心肌的收缩运动中有着关键作用。在一些病理生理过程中MyHC的类型可以发生转变。3这种肌球蛋白异构体之间的转换是心肌的适应性改变， 是心脏本身负荷和能量供应两方面调节适应的结果。V1通过增加心肌收缩速度来增加供能达到能量供求平衡，V3通过减少耗能而适应压力超负荷。4当能量 供不应求时，肌球蛋白异构体向V3转化，使ATP酶活性下降，心肌收缩功能降 低，表现为Vmax下降，最大张力正常，而达到最大张力的时间延长，心肌作功 时耗氧量下降，结果使心脏在节能的情况下产生同样的张力，所以V3增加虽可使心肌速度变

7、慢但是却提高了机械效率。正常哺乳动物和人的心室肌球蛋白异构体的分布与种属、年龄等因素有关。成年人左心室心肌肌球蛋白以 V3为主占60%90%,而小哺乳类动物左心室心 肌肌球蛋白以V1为主占60%90%,人类和哺乳类小动物心房肌球蛋白以 V1 为主5。与肌球蛋白相比，肌动蛋白结构及功能相对简单分子单体为球形，单体上有与肌球蛋白头相结合的位点,许多单体相互连接形成两条有极性的相互缠绕螺 旋体。调节蛋白包括原肌球蛋白（Tm）和肌钙蛋白（Tn）,Tm和Tn结合钙离子构成调 节蛋白复合物，通过影响肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用调节收缩活动6。Tm分子由二条完全相同或不同的螺旋形肽链组成（同源或异源二聚

8、体），不同组 织来源（如房、室）和特殊种类的Tm不尽相同。Tn由三种亚单位组成，即TnI、 TnT、TnCo TnI是肌动球蛋白复合物的Tn抑制形，具有调节肌动蛋白和肌球蛋 白相互作用的能力，这种调节作用主要是一种抑制作用。TnT即肌钙蛋白结合原 肌球蛋白，其作用是将肌钙蛋白复合体附着在 Tm上。TnC即钙结合肌钙蛋白， 是钙离子的受体，具有两个高亲和力和两个低亲和力的钙离子结合点。这三种肌钙蛋白亚型以协同方式相互之间与 Tm及肌动蛋白互相作用7。肌球蛋白是心肌结构和功能的重要组成部分。尤其是肌球蛋白重链，即 MyHC在心脏的收缩功能中起着至关重要的作用。MYH6和MYH7基因分别编码a -M

9、yHC和B -MyHC。两个基因均位于14号染色体，且在染色体的位置上相 邻。但其各自的表达调控却是相互独立的。8这两个基因对心肌肥厚和心脏功能都有着重大影响。MYH7是很早便已经被公认的能引起心肌肥厚的主要致病基因。其突变可导 致肥厚型心肌病（HCM ）和扩张型心肌病（DCM ）。在心肌病主要的几个致病基 因中（包括：MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, MYL2, MYL3, TPM1, ACTC, TNNC1和PRKAG2）, MYH7的突变是导致绝大多数肥厚型心肌病的主要因素。 91011其与心肌病的关系已经非常明确。并已作为重要的致病基因被哈佛 Seidman实验室

10、报道。MYH7基因的突变在心肌病中已不少见， 而MYH6基因和MYH7所编码的 蛋白即a -MyHC和B -MyHC在结构和功能上有着相似之处。12在哈佛大学所公布的数据库中，MYH6基因在DCM和HCM中表达分别下 调1.74和2.88倍。13同时，在慢性心力衰竭晚期，MYH6的表达量较正常心 肌组织显著下降。14正常人心肌组织中，MYH6的mRNA含量占总肌球蛋白 mRNA的20%30%,其蛋白产物a-MyHC占总肌球蛋白的7%。但在心衰的心 肌组织中，mRNA和蛋白含量分别下降至10%和1%。15尽管a-MyHC在成人 心肌肌球蛋白中并不占主要地位 （成人心肌中以B-MyHC为主），但其

11、作用确是 至关重要。研究显示，表达12%a-MyHC的心肌细胞比不表达a-MyHC的心肌 细胞产生的输出效力高 52%0 16这个研究结果表明即便是很少量的 a-MyHC 也能起到很大的作用。在病理情况下，MYH6的表达有着很大的变化。而在心肌病或者心衰治疗过 程中，随着临床症状的改善，MYH6基因表达又发生了改变。在心衰以及 DCM 患者治疗前，MYH6基因表达下调。而许多针对心衰或者心肌病的治疗措施， 在 改善心脏功能、左室厚度同时，也使 MYH6的表达发生上调。例如：B-受体阻 滞剂治疗在改善射血分数和心脏功能的同时，可导致 MYH6基因mRNA水平上 升和MYH7基因mRNA水平下降。

12、因此0 -受体阻滞剂治疗可逆转病理状态下心 脏基因的表达调控，使具有快收缩速率的 a-MyHC表达量上调，从而改善心脏 功能。17又如：用左旋甲状腺素治疗扩张型心肌病，可使患者的临床症状以及 超声指数得到改善，同时使 MYH6基因mRNA含量增加11倍。18另外，动物 实验显示，心衰动物模型中，其 MYH6表达下降而MYH7表达上升。利用心脏 支持设备进行治疗，可改善收缩功能并使MYH6基因mRNA含量趋于恢复正常。 19MYH6基因对心肌肥厚和心脏功能的影响不仅体现在心脏的病理过程中和 治疗前后的表达改变，同时，其作为心肌病的致病基因也被报道。研究证明， MYH6的外显子突变可导致HCM和D

13、CM。20综上所述，肌球蛋白在心脏的肥厚过程以及调节心脏功能中起了重要作用。而肌球蛋白重链MyHC是肌球蛋白发挥功能的关键组成部分。其编码基因MYH6 和MYH7的表达在各种心肌疾病以及对心脏功能的调节过程中有着显著的改变。 同时这两种基因作为肥厚型以及扩张型心肌病的致病基因已经被报道。尽管两种MyHC类型在成人的表达相差迥异，但二者比例在一定条件下可发生改变， 即基 因表达调控发生变化。这意味着两种 MyHC都可能参与成人心肌疾病的发生发 展。因此，对这两种MyHC分子及其基因MYH6和MYH7的研究将使我们进一 步深入认识心肌肥厚和心力衰竭，并有助于我们改进对各种心肌病的诊治措施， 提高心

14、脏功能的改善效果。【参考文献】1. Koichi Nakao, Wayne Minobe, Robert Roden, Michael R. Bristow, and Leslie A. LeinwandJ. Myosin Heavy Chain Gene Expression in Human Heart Failure. Clin. Invest.V olume 100, Number 9, November 1997, 2362 93702. Pope B, Hoh JF, Weeds A. The ATPase activities of rat cardiac myosin isoe

15、nzymes. FEBS Lett. 1980 Sep 8;118(2):205-8.3. Koichi Nakao, Wayne Minobe, Robert Roden, Michael R. Bristow, and Leslie A. LeinwandJ. Myosin Heavy Chain Gene Expression in Human Heart Failure. Clin. Invest.Volume 100, Number9, November 1997, 2362 93704. Swynghedauw B.Developmental and functional adap

16、tation of contractile protein in cardiac and skeletal muscles.Physiol Rev,1986,66(3):7105. Izumo S, lompre A M, Matsuoka R, et al. Myosin heavy chain messenge r RNA and protein isoform transitions during cardiac hypertrophy interaction between hemodynamic and thyroid hormone-induced signals. J Clin

17、Invest,1987,79 (3):9706. Mayer N J, Rubin S A. Molecular and cellular prospects for repair,augme ntation,and replacement of the failing heart. Am Heart J,1997,134(3):5777. Humphreys J. E, Cummins P. Regulatory proteins of the myocardium,atrial and ventricular tropomyosin and troponin-I in the develo

18、ping and adult bovine and human heart. J Mol Cell Cardiol,1984,16(7):6438. Keiko Yamauchi-Takihara, Michael J. Sole, Jack Liew, Doug Ing, and Choong-Chin Liew. Characterization of Human Cardiac Myosin Heavy Chain Genes. Proc. Nail. Acad. Sci. USA V ol.86, pp. 3504-3508, May 19899. Marmor Alon, Schne

19、eweiss A . Prognostic value of noninvasively obtained left ventricular contractile reserve in patients with severe heart failure, J Am Coll Cardiol. 1997;29:422-42810.Orphanet Databases, 2003.11. Richard P,Charron P,Carrier L,et al.Hypertrophic cardiomyopathy:distribution of disease genes,spectrum o

20、f mutations,and implications for a molecular diagnosis strategy. Circulation. 2003;107:2227 N232.12. Seidman JG, Seidman C. The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms. Cell. 2001 Feb 23;104(4):557-67.13. Harward database14. Koichi Nakao, Wayne Minobe,

21、 Robert Roden, Michael R. Bristow, and Leslie A. LeinwandJ. Myosin Heavy Chain Gene Expression in Human Heart Failure. Clin. Invest.V olume 100, Number 9, November 1997, 2362 937015. Lowes BD, Minobe W, Abraham WT, et al. Changes in gene expression in the intact human heart. Downregulation of alpha-

22、myosin heavy chain in hypertrophied, failing ventricular myocardium. J Clin Invest. 1997;100:2315 -2324.16. Herron TJ, McDonald KS. Small amounts of alpha-myosin heavy chain isoform expression significantly increase power output of rat cardiac myocyte fragments. Circ Res. 2002 Jun 14;90(11):1150-2.1

23、7. Lowes BD, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with 3 -blocking agents. N Engl J Med. 2002;346:1357 -1365.18. Ladenson PW, Sherman SI, Baughman KL, Ray PE, Feldman AM. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with d

24、ilated cardiomyopathy and hypothyroidism. Proc Natl Acad Sci U S A.1992;89:5251 归255.19. Sabbah HN, Sharov VG, Gupta RC, et al. Reversal of chronic molecular and cellular abnormalities due to heart failure by passive mechanical ventricular containment. Circ Res. 2003;93:1095 2101.20. Carniel, E., Ta