2021胶质瘤免疫治疗的前景及挑战(全文)

1、2021胶质瘤免疫治疗的前景及挑战（全文）胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发恶性肿瘤，约占中枢神经系统恶性 肿瘤的81%。虽然目前已经形成了以手术为主，放疗、化 疗、电场治疗以及靶向治疗等多种手段辅助的综合治疗方法，但胶质瘤患者的临床预后仍然不容乐观。过去十年里，免疫疗法极大地改变了肿瘤的临床结局。免疫检查点抑制剂是目前研究最为明确、应用最为广泛的免疫疗法之一，它在大多数肿瘤中都表现出了显著的抑癌效果。此外还有多种其它类别的免疫治疗也获得了 FDA的批准，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、细胞因子疗法、溶瘤病毒疗法以及肿瘤疫苗。除批准的相关免疫疗法外，还有许多临床研究正在验证其它的免疫疗法

2、。然而，这些具有极大抗癌潜力的免疫疗法在应用于胶质瘤的治疗时，却遇到了严峻的挑战，原因之一是中枢神经系统中存在的特殊结构血脑屏障，这种独特的结构阻止了大多数抗肿瘤药物或细胞进入脑内。而更重要的原因是胶质瘤的免疫抑制性质，一方面，胶质瘤细胞表达高水平的免疫抑制因子，如程序性细胞死亡配体1（PD-L1 ）和吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO ），这限制了抗原的呈递；另一方面，胶质瘤微环境中存在大量免疫抑制细胞群，主要包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM ）与调节性 T（ Treg ）细胞，TAM 分泌白 细胞介素（IL ） -10和转化生长因子B（ TGF- B）,可以降低机体免疫细胞的活性，Treg细胞能

3、够通过耗尽细胞毒性T淋巴细胞来抑制肿瘤细胞免疫效应。此外，胶质瘤表现出低突变负担，向免疫系 统提供的治疗靶点很少。胶质瘤这样的免疫特征，导致了免疫疗法 在胶质瘤治疗中，无法获得和其它肿瘤类似的治疗效果。尽管免疫治疗在胶质瘤中的应用面临巨大挑战，仍有大量针对胶质瘤、尤其是胶质母细胞瘤（GBM）的免疫疗法临床前及临床试验 已经完成或正在进行，多项相关研究已显示出它们在胶质瘤治疗中的巨大潜力。免疫检查点阻断治疗就是其中之一。免疫检查点是指T淋巴细胞表面的具有免疫抑制功能的调控蛋白，在大多数肿瘤 中，这些蛋白质均被大量表达，从而使T淋巴细胞受到持续抑制，阻碍了机体发挥细胞免疫的功能。免疫检查点阻断治疗

4、是利用这些免疫检查点的抗体，阻断其抑制免疫的功能，从而使T淋巴细胞恢复抗肿瘤细胞免疫活性并持续增值，最终达到治疗肿瘤的目的。 PD-1/PD-L1是肿瘤细胞逃离机体免疫杀伤的重要免疫抑制靶点。但目前PD-1/PD-L1单抗治疗 GBM 的川期临床试验均以失败告终。针对复发 GBM 的Checkmate 143研究表明，与贝伐珠单抗对照组相比，阻断PD-1的纳武利尤单抗并不能给复发GBM患者带来总体生存期的显著获益。其他有关 CTLA-4等免疫检查点抑制剂的研究也未取得显著进展。因此，免疫检查点阻断治疗联合其它 靶向治疗等的临床试验正在幵展并有望取得突破。动物研究显示， 抗PD-1、抗TIM-3

5、和局部放疗的组合治疗可诱导小鼠胶质瘤体积 的减小；IDO、CTLA-4和PD-L1联合阻断可使胶质瘤荷瘤动物长期存活。基于这些临床前研究，两项1/11期临床研究将测试 PD-1抗体培溴利珠单抗联合或不联合贝伐单抗(NCT02337491)或培溴利珠单抗联合激光消融(NCT02311582)在复发胶质瘤患者中的应用。CAR-T 细胞疗法是另一种前景广阔的免疫疗法，它的治疗原理是 建立一种工程化的转基因T细胞，这种T细胞能够表达肿瘤特异性蛋白抗体的抗原结合域，这一结构域与 T细胞活化相关的信号转导分子相连，使 T细胞在接触到肿瘤细胞后能够迅速激活，发挥细胞免疫的作用。目前已有5款CAR-T疗法获F

6、DA批准上市，但获批的CAR-T疗法均针对血液系统恶性肿瘤，在实体瘤中的应用安全 性和有效性仍在进一步研究和改进当中。现在有至少26项使用 CAR-T细胞治疗胶质瘤的临床试验登记备案。大多数CAR-T细胞针对的肿瘤特异性抗原是EGFR、HER2、IL13R a或CD70，利用CAR-T 细胞可以精确地靶向肿瘤细胞，不仅能提高杀伤肿瘤的效 果，还能降低治疗不良反应的发生率。有文献报告了一个复发性 GBM患者的病例研究，在患者的肿瘤切除腔内和脑室内注入针对IL13R a的CAR-T细胞，最初观察到了肿瘤体积的缩小，治疗过 程中患者未出现明显的不良反应，但7.5个月后患者仍出现复发，这可能与肿瘤经过

7、免疫编辑后，最终选择出了IL13R a阴性的 肿瘤细胞有关。 最近，有研究设计了一种针对3种胶质瘤抗原 (IL13Ra、HER2和EphA2 )的三价CAR-T 细胞，几乎能识别100%的GBM o CAR-T 细胞疗法虽已显示出了巨大的潜力，但其带来的细 胞因子风暴和神经系统毒性等不良反应还有待进一步研究。还有一种免疫治疗的策略是根据胶质瘤的个体构成，利用树突状细胞（DC ）装载肿瘤特异性肽段、肿瘤细胞裂解物、肿瘤源性 mRNA、病毒抗原或肿瘤干细胞等制备DC疫苗。由于 DC细胞的主要作用是将抗原呈递给T细胞和B细胞，将这种DC疫苗接种到患者体内后，可以诱导肿瘤特异性免疫反应，进而杀伤肿瘤细

8、胞。成功的临床前研究已经促进了许多使用DC疫苗的临床研究。一项1/11期临床研究（NCT00846456），使用装载 GBM 干细胞mRNA 的DC疫苗对患者进行治疗，发现治疗组患者的无进展生存期比对照组长2.9倍。在一项针对新诊断的GBM患者I期临床研究中，使用特 异性靶向表皮生长因子受体变异体山（EGFR vIII ）和血蓝蛋白的DC疫苗也取得了良好的效果，患者的平均总体生存期延长为22.8个月。在另一项研究中，18例新诊断的GBM患者接受了 DC疫苗治疗，16例仅接受了常规治疗。结果显示与对照组（15.0个月）相比，DC疫苗组的总体生存期明显增加（31.9个月）。然而，由于肿瘤异质性的存

9、在，单一靶点的胶质瘤DC疫苗疗效往往不够理想，因此研发装载多种抗原的DC疫苗具有非常重要的临床意义。肿瘤相关巨噬细胞（TAM ）疗法也是近年来研究比较广泛的肿瘤 免疫治疗方法。肿瘤相关巨噬细胞通常指聚集在肿瘤周围微环境中 以促进肿瘤进展的巨噬细胞。胶质瘤中浸润的TAM 主要为免疫抑制性M2巨噬细胞，它不仅导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成，还 能促进胶质瘤的进展。由于TAM的分化和存活均需依赖于集落刺激因子（CSF），因此BLZ945 和PLX3397 等CSF-1抑制剂就成 为TAM 疗法的主要药物。BLZ945已被用于治疗小鼠胶质母细胞瘤模型，结果显示BLZ945可降低肿瘤中M2巨噬细胞的比例

10、，从而减小肿瘤体积并提高生存率。PLX3397 已被证实可穿过活体动 物血脑屏障，在胶质母细胞瘤小鼠模型中，它可以减少肿瘤相关小 胶质细胞的数量并抑制肿瘤侵袭。一项II期临床研究评估了 PLX3397治疗37例复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和有效性， 其结果表明，PLX3397 具有良好 的安 全性，但治 疗效果 没有显著 统计学意义。迄今为止，TAM 抑制 策略仅在小鼠模型和小型临床试验中进行了试验和评估，尚未获得FDA的批准。因此，这一疗法还需要大量深入的研究工作以证实其疗效。此外，还有病毒疗法，细胞因子疗法和免疫刺激基因疗法等，这些 免疫治疗方法均在特定的胶质瘤群体中显示出了一定的治疗潜力。但有关这些免疫治疗的临床研究目前均未能在更大规模的随机试 验中得到应用，因为对这些免疫治疗反应性较好的患者群体特征并 不明确。因此，有效识别患者对特定免疫治疗反应性的预测因素，从而对符合治疗条件的患者进行分层并选择最适合的免疫疗法，能够更好地显示其治疗效果。目前，各种新的免疫治疗策略已经在各类胶质瘤临床前和临床研究 中得到了很好的结果。部分疗法在临床试验中也已发现了显著的治疗效果。随着研究的深入以及数据的积累，针对胶质瘤的免疫治疗 方案方面将会获得更有意义的进展。然而这些方案最终能否应用于 临床，还需要克服很多障碍和困难，其中最主要的困难