溶血尿毒综合症(he)

1、溶血尿毒综合症溶血尿毒综合症(he)基本概念及流行病学基本概念及流行病学病因和发病机理病因和发病机理病理及临床表现病理及临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗方案及其循证医学证据治疗方案及其循证医学证据GasserGasser首先报道首先报道 1955 1955 Conrad von Gasser Conrad von GasserHemolytic Uremic SyndromeHemolytic Uremic Syndrome diarrhea+hemolytic anemia diarrhea+hemolytic anemia+thrombocytopenia+ac

2、ute renal failure+thrombocytopenia+acute renal failure 流行病学流行病学成人罕见，占成人罕见，占ARFARF5%5%成人成人TTP-HUSTTP-HUS约约40-60%40-60%进展至进展至CRFCRF Lupus 2002(11):443-450 Lupus 2002(11):443-450 Ann Hematol,2000,79:66-72 Ann Hematol,2000,79:66-72 Transplant(2002)17:1228-1234 Transplant(2002)17:1228-1234 占占ARFARF的的2.7%

3、 2.7% 12%12%，呈不断上升趋势，呈不断上升趋势 Mayo Clin Proc,2001,76:1154-1162 Mayo Clin Proc,2001,76:1154-1162 典型的流行病学典型的流行病学 多见于学龄前儿童多见于学龄前儿童 发病前发病前4-74-7天常有先兆性腹泻，多天常有先兆性腹泻，多 为出血性为出血性 病程一般为病程一般为2-32-3周，预后相对较好，周，预后相对较好， 儿童死亡率儿童死亡率5%5% 5 5年完全缓解率达年完全缓解率达75%75%，罕见复发，罕见复发 JAMA JAMA，20032003，290290：1360-13701360-1370血管内

4、溶血的微血管病血管内溶血的微血管病溶血性贫血、血小板减少和肾衰竭溶血性贫血、血小板减少和肾衰竭 概念概念基本概念及流行病学基本概念及流行病学病因和发病机理病因和发病机理病理及临床表现病理及临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗方案及其循证医学证据治疗方案及其循证医学证据血栓性血小板减少性紫癜（血栓性血小板减少性紫癜（TTPTTP）溶血尿毒综合征（溶血尿毒综合征（HUSHUS）病因、发病机制、病理改变大致相同病因、发病机制、病理改变大致相同TTP/HUSTTP/HUS综合征综合征 or or 血栓性微血管病（血栓性微血管病（TMATMA）Cleve Clin J Med,2

5、001,68:857-864Cleve Clin J Med,2001,68:857-864 病因与分类病因与分类 发病机制发病机制发病机制发病机制 遗传因素遗传因素临床表现、疗效、预后受基因型的影响临床表现、疗效、预后受基因型的影响 Blood,15 August 2006 Blood,15 August 2006基本概念及流行病学基本概念及流行病学病因和发病机理病因和发病机理病理及临床表现病理及临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗方案及其循证医学证据治疗方案及其循证医学证据 病理改变病理改变三种主要类型三种主要类型肾动脉和肾内动脉病肾动脉和肾内动脉病变变肾小球病变肾

6、小球病变肾皮质坏死肾皮质坏死 病理改变病理改变肾小球毛细血管袢内大量红细胞，见血栓（肾小球毛细血管袢内大量红细胞，见血栓（PASM-PASM-MassonMasson，x400 x400）肾间质大量红细胞，小动脉纤维素样坏死，血栓形肾间质大量红细胞，小动脉纤维素样坏死，血栓形成（成（PASM-Masson,x400PASM-Masson,x400） 病理改变病理改变肾小球轻度分叶，肾小球轻度分叶，内皮细胞肿胀、增生内皮细胞肿胀、增生浸润细胞浸润细胞5 5个个（PASPAS，400400） 病理改变病理改变肾小球内皮细胞肿胀，内皮下疏松、增宽，见肾小球内皮细胞肿胀，内皮下疏松、增宽，见无定形的物

7、质呈网状分布（无定形的物质呈网状分布（ ）（电镜）（电镜）肾小球内皮细胞增生，内皮下疏松、增宽，见细肾小球内皮细胞增生，内皮下疏松、增宽，见细胞碎屑（胞碎屑（ ）及变形红细胞（）及变形红细胞（ ）（电镜）（电镜） 病理改变病理改变肾小球毛细血管袢内皮下疏松、增宽，见无定形的肾小球毛细血管袢内皮下疏松、增宽，见无定形的物质（电镜）物质（电镜）肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀、增生，胞浆连肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀、增生，胞浆连拱状（拱状（），堵塞袢腔（电镜），堵塞袢腔（电镜） 临床表现临床表现不同类型溶血尿毒综合征不同类型溶血尿毒综合征基本概念及流行病学基本概念及流行病学病因和发病机理病因和发病机

8、理病理及临床表现病理及临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗方案及其循证医学证据治疗方案及其循证医学证据 实验室检查实验室检查基本概念及流行病学基本概念及流行病学病因和发病机理病因和发病机理病理及临床表现病理及临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗方案及其循证医学证据治疗方案及其循证医学证据 诊断标准诊断标准Nephrology,Ellipses,2005:243-244Nephrology,Ellipses,2005:243-244 诊断思路诊断思路前驱期：前驱期：D+HUS:D+HUS:胃肠炎、呼吸道感染胃肠炎、呼吸道感染 D-HUS:D-HUS

9、:感染、药物、移植、妊娠感染、药物、移植、妊娠间歇期：数日或数周间歇期：数日或数周急性期：溶血性贫血、急性肾功能衰竭、急性期：溶血性贫血、急性肾功能衰竭、 出血倾向出血倾向慢性期：慢性肾功能不全慢性期：慢性肾功能不全 神经系统损害后遗症神经系统损害后遗症寻找临床线索寻找临床线索 诊断思路诊断思路病原学：粪检、粪培养、血清学检查病原学：粪检、粪培养、血清学检查血液学：血液学：HbHb、网织红细胞、网织红细胞 、血清胆红素、血清胆红素红细胞形态异常、血小板红细胞形态异常、血小板 凝血因子：变化与病期密切相关凝血因子：变化与病期密切相关尿常规：血尿、红细胞碎片、蛋白尿尿常规：血尿、红细胞碎片、蛋白尿

10、肾功能异常：高钾、氮质血症、代酸肾功能异常：高钾、氮质血症、代酸其他：其他：CoombsCoombs实验（实验（- -）、）、LDH LDH 辅助检查辅助检查 诊断思路诊断思路肾脏病理有助于确诊肾脏病理有助于确诊肾小球病变肾小球病变肾小动脉病变肾小动脉病变肾小球及肾动脉病变同时存在肾小球及肾动脉病变同时存在 鉴别诊断鉴别诊断溶血尿毒综合症（溶血尿毒综合症（HUS)HUS)血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜(TTP(TTP）血栓性微血管病血栓性微血管病以以ARFARF、纤维蛋白沉积为主、纤维蛋白沉积为主 少或无神经系统少或无神经系统病变病变 ADAMTS13(-)ADAMTS13(-)

11、以发热、中枢神经系统病变、血小板沉积以发热、中枢神经系统病变、血小板沉积为主为主肾脏病变轻肾脏病变轻ADAMTS13(+)ADAMTS13(+) 更多见于成人，儿童罕见更多见于成人，儿童罕见HUSHUSTTPTTP 鉴别诊断鉴别诊断 鉴别诊断鉴别诊断急性间质性肾炎急性间质性肾炎 病史短，起病急病史短，起病急 起病前用药史起病前用药史 水肿、高血压，血肌酐进行性升高水肿、高血压，血肌酐进行性升高 发热、皮疹发热、皮疹 血、尿嗜酸粒细胞高血、尿嗜酸粒细胞高 双肾体积不小双肾体积不小 鉴别诊断鉴别诊断急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎 近期感染史近期感染史 急进性肾炎综合征急进性肾炎综合征 自身抗体如

12、自身抗体如ANCAANCA、抗、抗GBMGBM 鉴别诊断鉴别诊断儿童患者中，以肝脾巨大、网织红细胞减少为突出表现的非典型性儿童患者中，以肝脾巨大、网织红细胞减少为突出表现的非典型性HUSHUS需与临床提示恶性需与临床提示恶性血液病合并肾损伤鉴别血液病合并肾损伤鉴别 Pidiatric emerg care 2010.7.26 Pidiatric emerg care 2010.7.26 鉴别诊断鉴别诊断子痫合并子痫合并HELLPHELLP综合征综合征相同点：血小板减少相同点：血小板减少 微血管性溶血性贫血微血管性溶血性贫血 神经系统异常：如癫痫发作神经系统异常：如癫痫发作不同点：终止妊娠后几天

13、内症状缓解不同点：终止妊娠后几天内症状缓解 可不予血浆置换治疗可不予血浆置换治疗基本概念及流行病学基本概念及流行病学病因和发病机理病因和发病机理病理及临床表现病理及临床表现实验室检查实验室检查诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断治疗方案及其循证医学证据治疗方案及其循证医学证据 治治 疗疗无特效治疗无特效治疗治疗治疗控制溶血控制溶血治疗急性肾衰竭治疗急性肾衰竭抗血栓抗血栓改善微循环改善微循环静脉输注新鲜血浆静脉输注新鲜血浆死亡率较高死亡率较高传统治疗传统治疗 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植支

14、持治疗支持治疗营养支持营养支持控制高血压控制高血压纠正严重贫血纠正严重贫血维持水电解质平衡维持水电解质平衡支持治疗支持治疗 支持治疗是支持治疗是HUSHUS治疗的基础治疗的基础 非感染相关性非感染相关性HUSHUS需尽快给予血浆治疗需尽快给予血浆治疗 Indian Pediatri.2009.Dec Indian Pediatri.2009.Dec 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植早期透析早期透析早期透析指征早期透析指征 严重高钾血症（严重高钾血症（K K 6.5mmol/L 6.5

15、mmol/L ） 严重水负荷过重合并肺水肿严重水负荷过重合并肺水肿 氮质血症伴脑病或氮质血症伴脑病或BUNBUN 53.55mmol/L53.55mmol/L 持续少尿或无尿持续少尿或无尿24h24h以上以上 婴幼儿及学龄前患儿最广泛的是腹膜透析婴幼儿及学龄前患儿最广泛的是腹膜透析严重结肠炎或腹膜炎者可考虑血液透析严重结肠炎或腹膜炎者可考虑血液透析 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植 血浆置换血浆置换治疗治疗HUSHUS最重要的措施最重要的措施生存率生存率10%10%75% 92%PE

16、普通普通HUSHUS治疗应首选输注血浆疗法治疗应首选输注血浆疗法重症重症HUSHUS应首选应首选PEPE疗法疗法 Ther Apher,2001,5:182-185 Ther Apher,2001,5:182-185 Blood,2000,96:1223-1229 Blood,2000,96:1223-1229血浆置换血浆置换分类分类非选择性非选择性选择性选择性双重血浆置换双重血浆置换最大优点：保存血浆白蛋白最大优点：保存血浆白蛋白 节约血浆制品节约血浆制品 减少感染减少感染血浆置换血浆置换 疾病和病因疾病和病因 PEPE治疗的效果治疗的效果典型典型HUS HUS Verotoxin Vero

17、toxin毒素毒素 儿童不必进行，成人疗效确定儿童不必进行，成人疗效确定非典型非典型HUS HUS 肺炎链球菌感染肺炎链球菌感染 禁忌禁忌 HIV HIV感染感染 有一定效果有一定效果 药物药物 必要时短期应用必要时短期应用 妊娠及产后妊娠及产后 妊娠早期和产后主张使用妊娠早期和产后主张使用 系统性疾病系统性疾病 有一定效果有一定效果 肿瘤和化疗肿瘤和化疗 效果不肯定效果不肯定 移植相关性移植相关性 有一定效果有一定效果 家族型家族型 意见不一意见不一 特发性特发性 有依赖性有依赖性 血浆置换血浆置换儿童典型儿童典型HUSHUS不必进行不必进行PEPE仅支持可使绝大多数儿童康复仅支持可使绝大多

18、数儿童康复Blood,2000,96:1223-1239Blood,2000,96:1223-1239血浆置换血浆置换肺炎球菌感染继发者肺炎球菌感染继发者PEPE是禁忌是禁忌 因为成人血浆含有抗因为成人血浆含有抗TFTF抗原抗体抗原抗体该成分可加速聚合物的形成和溶血该成分可加速聚合物的形成和溶血Pediatr Nephrol,2004,19:317-321Pediatr Nephrol,2004,19:317-321PEPE疗程疗程1 1次次/ /天，天，40ml/kg40ml/kg反映不佳反映不佳PE 2PE 2次次/ /天天+ +糖皮质激素糖皮质激素血小板计数正常血小板计数正常减少减少PE

19、PE频率频率反映良好反映良好停止停止PEPEHUSHUS持续缓解持续缓解Blood,2000,96(4):1223-1229Blood,2000,96(4):1223-1229PEPE疗程疗程无条件行血浆置换无条件行血浆置换输血浆输血浆 15 15 30ml/kg30ml/kg暂时治疗措施暂时治疗措施不能替代血浆置换不能替代血浆置换PEPE疗程疗程完全缓解不进行完全缓解不进行PEPE30d30d后疾后疾病复发病复发PEPE过程中过程中30d30d内复发内复发重新重新PEPEBlood,2000,96(4):1223-1229Blood,2000,96(4):1223-1229PEPE治疗反应性

20、指标治疗反应性指标治疗反应性指标治疗反应性指标血小血小板计板计数数Hb Hb 9.0g/L9.0g/L发热发热年龄年龄4040岁岁临床分临床分类类LDHLDH特发性特发性HUSHUS药物、妊娠、药物、妊娠、典型典型HUSHUSSLESLE疗效迅速疗效迅速延长疗程延长疗程不可预测不可预测PEPE治疗反应性指标治疗反应性指标PEPE治疗反映低下治疗反映低下 PE PE数天后仍严重持续性血小板减少和溶血数天后仍严重持续性血小板减少和溶血 1 1次次/ /天置换后病情一度好转，再次血小板天置换后病情一度好转，再次血小板 减少和溶血减少和溶血 1 1次次/ /天置换后出现新的神经系统异常表现天置换后出现

21、新的神经系统异常表现血浆置换反应低下的治疗血浆置换反应低下的治疗 增加血浆置换的频率和剂量增加血浆置换的频率和剂量 1 1次次/ /天天2 2次次/ /天天 30-40ml/(kgd) 30-40ml/(kgd) 80-120ml/(kgd)80-120ml/(kgd) 糖皮质激素糖皮质激素 剂量与模式无统一认识剂量与模式无统一认识 血小板输注血小板输注 大面积岀血时不应限制大面积岀血时不应限制 其他治疗其他治疗 IVIG IVIG、免疫抑制药、脾切除、抗血小板药、免疫抑制药、脾切除、抗血小板药血浆置换反应低下的治疗血浆置换反应低下的治疗脾切除：脾切除： 血浆置换无反应或反复发作者血浆置换无反

22、应或反复发作者 Debourdean PH.Ann Med Interne,1999:150:374 Debourdean PH.Ann Med Interne,1999:150:374 Br J Haematol,2000 Br J Haematol,2000，109109：496-507496-507PEPE的并发症的并发症发生率发生率12% 12% 40%40%容量容量失衡失衡低血低血钙钙心律心律失常失常血栓血栓形成形成岀血岀血过敏过敏反应反应 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植

23、静脉输注免疫球蛋白静脉输注免疫球蛋白（IVIG）HUSHUS是一种由是一种由抗抗CD36CD36抗体介导的免疫紊乱性疾病抗体介导的免疫紊乱性疾病 Br J Haematol,2005,73(12):8306-8316 Br J Haematol,2005,73(12):8306-8316静脉输注免疫球蛋白（静脉输注免疫球蛋白（IVIGIVIG）肾脏微血管肾脏微血管CD36CD36抗原表达增加抗原表达增加CD36CD36与与STxSTx的标志氨基酸序列的标志氨基酸序列80%80%同同源源早期应用早期应用IVIGIVIG以中和毒素以中和毒素Br J Haematal,2005,131(2)Br J

24、 Haematal,2005,131(2)；247-252247-252Pediatr Int,1999(41)Pediatr Int,1999(41)；223-227223-227静脉输注免疫球蛋白（静脉输注免疫球蛋白（IVIGIVIG）大剂量多价丙种球蛋白（大剂量多价丙种球蛋白（IVIGIVIG）：）： 400mg/Kg/d 400mg/Kg/d 与血浆置换同时使用与血浆置换同时使用 一般与一般与PEPE和激素联合使用和激素联合使用 Debourdean PH.Ann Med Interne,1999:150:374 Debourdean PH.Ann Med Interne,1999:1

25、50:374 Br J Haematol,2000 Br J Haematol,2000，109109：496-507496-507 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植抗生素抗生素E.Coli O157:H7感染感染抗生素治疗增加发生抗生素治疗增加发生HUSHUS危险危险痢疾杆菌痢疾杆菌1 1型感染型感染早期应用抗生素减少早期应用抗生素减少HUSHUS发生发生大量毒素释放大量毒素释放+ +正常菌群失调正常菌群失调Clin Infect Dis,2006,42(3):356-362Cli

26、n Infect Dis,2006,42(3):356-362N Engl J Med,2000,342(26):1990-1991N Engl J Med,2000,342(26):1990-1991抗生素抗生素抗生素对抗生素对HUSHUS有预防作用有预防作用抗生素应用有降低志贺毒素的浓度，减少抗生素应用有降低志贺毒素的浓度，减少HUSHUS发生的作用发生的作用 Clin Infect Dis,2006,42(3):356-362 Clin Infect Dis,2006,42(3):356-362磷霉素磷霉素 早期应用对于早期应用对于HUSHUS发生有预防作用发生有预防作用 Clin Ne

27、phrol,1999,52(6):357-362 Clin Nephrol,1999,52(6):357-362大肠埃希菌大肠埃希菌O157O157：H7H7感染早期应用氟喹诺酮明显防止感染早期应用氟喹诺酮明显防止HUSHUS发生发生 Kansenshogaku Zasshi,1998,72(3) Kansenshogaku Zasshi,1998,72(3)；266-272266-272阿奇霉素能通过抑制志贺毒素引起的细胞因子产生而防止阿奇霉素能通过抑制志贺毒素引起的细胞因子产生而防止HUSHUS发生发生 Clin Infect Clin Infect Dis,2006,42(3):356-

28、362Dis,2006,42(3):356-362 抗生素抗生素抗生素对抗生素对HUSHUS有诱发作用有诱发作用抗生素应用可以使抗生素应用可以使HUSHUS的发生发生率增高的发生发生率增高 N Engl J Med,2000,342(26):1930-1936 N Engl J Med,2000,342(26):1930-1936磷霉素对于磷霉素对于HUSHUS有诱发加重可能有诱发加重可能 Epidemiol Infect,1997,119(1):101-103 Epidemiol Infect,1997,119(1):101-103抗生素抗生素抗生素与抗生素与HUSHUS的发生无相关性的发生

29、无相关性抗生素与抗生素与HUSHUS的发生无明显关系的发生无明显关系 JAMA,2002,288(8):996-1001 JAMA,2002,288(8):996-1001无论哪种抗生素，在大肠埃希菌感染中都不能有效或安全的预防或防止无论哪种抗生素，在大肠埃希菌感染中都不能有效或安全的预防或防止HUSHUS的发生的发生 Immun Infect,1992,20(5):168-172 Immun Infect,1992,20(5):168-172抗生素抗生素抗生素给药途径对抗生素给药途径对HUSHUS发生的影响发生的影响9595例口服磷霉素者无一例外发生例口服磷霉素者无一例外发生HUSHUS17

30、17例静脉应用磷霉素者大多发生例静脉应用磷霉素者大多发生HUSHUS口服用药肠道局部抗生素浓度较高，利于真正发挥作用口服用药肠道局部抗生素浓度较高，利于真正发挥作用Jpn J Antibiot,1997,50(7):591-596Jpn J Antibiot,1997,50(7):591-596 抗生素抗生素抗生素种类对抗生素种类对E.Coli O157:H7影响影响抑制蛋白质合成的抗生素不会引起志贺毒素释放，故不易引起抑制蛋白质合成的抗生素不会引起志贺毒素释放，故不易引起HUSHUS发发生生卡那霉素、米诺环素、多西环素、四环素卡那霉素、米诺环素、多西环素、四环素 Kansenshogaku

31、Zasshi,1997,71(2) Kansenshogaku Zasshi,1997,71(2)；130-135130-135Int J Antimicrob Agents,2003,21950,471-477Int J Antimicrob Agents,2003,21950,471-477 抗生素抗生素体外实验体外实验实际效应实际效应尚不肯定尚不肯定 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植抗凝疗法抗凝疗法 肝素肝素 100mg/kg+100mg/kg+生理盐水生理盐水100ml100

32、ml 低分子肝素低分子肝素 80IU/kg80IU/kg iH qdiH qd 尿激酶尿激酶 负荷量负荷量6 6万万U U，以后每日，以后每日 半量维持半量维持 双嘧达莫双嘧达莫 3 3 5mg/kg5mg/kg 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植血小板血小板有争议有争议慎输慎输 Br J Haematol,2000 Br J Haematol,2000，109109：496-507496-507 治疗治疗血浆置换血浆置换抗生素抗生素治疗前景治疗前景支持治疗支持治疗早期透析早期透析IVIGIVIG抗凝疗法抗凝疗法血小板输注血小板输注移植移植 肾移植肾移植儿童儿童ESRDESRD肾移植为首选。肾移植为首选。儿童典型儿童典型HUSHUS移植肾预后良好，复发率移植肾预后良好，复发率10%10%，1010年成活率高于其他病因者。年成活率高于其他病因