软胶囊质量风险评估报告

1、质量风险评估报告报告起草：年月日报告审核：年月日报告批准：年月日* 制药有限责任公司二 0 一三年四月目录1* 软胶囊注册相关信息12* 软胶囊质量风险概述13* 软胶囊质量风险识别14风险分析34 1* 软胶囊风险失败模式建立34 2* 软胶囊风险分析442 1 人员风险442 2 设备、仪器风险54 2 3* 软胶囊用物料风险64 2 4* 软胶囊生产操作方法风险74 2 5* 软胶囊生产环境风险104 2 6* 软胶囊检验（测量）风险135评估总结论与建议146本风险评估依据与资料收集范围15产品名称 ： * 软胶囊 产品阶段 ：生产全过程 评估小组成员 ：组长产品阶段部门职务姓名评估日

2、期：1. * 软胶囊注册相关信息药品注册基本信息：通用名称： * 软胶囊，规格：，有效期： 24 个月。批准注 册认证信息：取得批件时间：年月日，批件有效期： 5 年，再注册时间： 2010 年 10 月 21 日，批准文号：国药准字 H，执行标准：中国药典 2005 年版二部“ * 胶 丸”。我公司 * 软胶囊的工艺规程、质量标准以及包装标签上的信息均按上述信息 执行，与注册信息相符合。2. * 软胶囊质量风险概述本报告 * 软胶囊质量风险进行系统的分析评估， 对* 软胶囊涉及的生产 过程所有可能出现的风险进行评估，确定重点控制的目标，制定纠正和预防措施，对 于高风险和中等风险的没有管理措施

3、的必须确定降低风险的措施， 低风险加强生产过 程控制，确保产品质量，降低风险发生的可能性，提高可识别性，将风险控制在可接 受水平。如果采取风险控制措施和预防措施后风险仍不可接受，应重新制定降低风险 的措施和办法。本风险评估资料来源于公司 * 软胶囊质量档案，历年生产记录， 各种涉及的偏差、变更、验证、工艺规程、质量标准涉及等 * 软胶囊生产的全部 记录资料。3、* 软胶囊风险识别* 软胶囊质量风险的识别用鱼骨图来描述，根据鱼骨图（见下图）逐一展 开分析和评价，找出风险点进行控制，把降低风险的措施落实到每个环节。采用鱼骨图针对 *软胶囊产品质量风险，从人、机、料、法、环、测量六大因素进行风险识别

4、分析：人员机器质量意识差 责任心差违规操作不符健康规定设备未设备未润滑有情绪 粗心大意 技术不熟练 未经培训或培QA监控不力 伪造批记录不按照 GMP规定执行违反 GMP物料掺杂 / 掺假来源不稳定软胶伪造记录产仓储物流检测方法未验证温湿度超标样代表性不够质量验收问题记录不完善、不及时记录取样误差或不具代表性菌种未确认 菌种保存不当标准品等配检制验、记录等未验证检验未复核质量不可靠未清洁消毒 清洁不彻底捕伪品过程质量问题发放错误霉变等变质 投投诉、召回混淆生产设备故障润滑油污染设备未调试 好 设备未保养记录不及时或伪造人员卫生不符记录、物料等未复核或不严 未审核放行或不严设备清洁未验证未清校洁

5、正仪器未检定 使用不仪器检验误差违规采购 供应商未审核或执行不到位物料无标识或更换不及时生产各工序操作不符合缺乏有效监控监控不力实物质量不合格监测方法不合理包装标签不规范质量限度标准不合理无工艺规程无 SOP或操作性差无监控检验偏差 洁净度符包材污染检验仪器未验证 仪器不全性能不符地面、壁、设备不符物流、人流初、中、高效失效空调共用性状不合格鉴别、含量等不符 空气净化生产操作失误原料质量差质量问题 水处理、管网问题辅料称量不符 纯化水超限工艺未验证压缩空方法未验证物料未按规定养护 气污染微生物污气染污染环境消毒温失度效过高 / 太低设施 厂区环境 施与生产量不符 缓冲间、传递窗不符 场地小，同

6、时生产多品种 交叉污染容器污染 洁具污染 员工不按规定进入生产区 物流设施不符合仓储条件差仓储太小仪器使用前确认 检定 / 核准 未按规定规传代微生物测定 生测室环境不符 操作不当 灭菌、培养设备 错误4、风险分析 * 软胶囊风险失败模式建立上述通过鱼骨刺识别了 * 软胶囊生产主要风险因素，对 * 软胶囊生 产质量风险有了初步的了解和认识，为了更深入了解 * 软胶囊生产过程质量 风险，下面建立风险失败模式（ FMEA）进行详细分解分析 * 软胶囊生产风险 因素及风险严重程度，通过建立 FMEA来减少、控制将来生产过程失败。失败模式效果分析评分等级严重性（ S）可能性 （P）可检测 （D）风险定

7、量尽管此类风险不对产品或数据产生自动控制装置到位，很少发生（不检测错误明显，在任最终影响，但对产品质量要素或工低艺与质量数据的可靠性、完整性或太可能发生）何情况下失败都能且1可跟踪性仍产生较小影响。将被检出。措施充足。尽管不存在对产品或数据的相关影偶尔发生（预通过常规手动控制或响，但仍间接影响产品质量要素或料以一个低分析可检测到错误。工艺与质量数据的可靠性、完整性频次发生）措施不足。通过人工中或可跟踪性；此风险可能造成资源控制、统计控制的日2的极度浪费或对企业形象产生较坏常工作，一般能经常影响。被检出。极易发生（预不存在能够检测到错直接影响产品质量要素，或工艺与料经常发生）误的机会，很可能不质

8、量数据的可靠性、完整性或可跟被注意到的失败，因高踪性。此风险可导致产品不能使用；此未被检测到（没有3直接影响 GMP原则，危害产品生产技术上的解决，没有活动。人工控制）。无措施。失败模式效果优先管理顺序分析 （风险优先系数 RPN=S*P*D）风险行动RPN高对此类风险现无管理制度的建立管理制度， 对现有管理制度及操作规程进行改进及加强管理并强化管理，必要时进行验证。1627中此风险对产品质量有一定影响， 管理过程要适当严格控制， 避免 此风险出现。815低此风险应维持管理、 操作现状。 但风险发生后危害比较大的依然 要加强管理。17* 软胶囊风险分析4.2. 人员风险人员可能的失败模式严重性

9、可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN违规操作不符合健康规定2未按照直接接触药 品人员健康管理相 关规定执行1未经体检合格人员不能进入生产区12质量意识差、 责任心不强、 上班有情绪、 粗心大意等导 致错误操作3人员管理使用不当，员工素质低， 员工职业道德培训 不到位。2公司每年均加强员 工职业道德和质量 意识培训，对生产员 工素质各方面均有 考核16技术不熟练， 未经培训或培 训不到位导致 错误操作3新进或转岗人员未 培训考核合格就上 岗；培训方式不科 学未达到培训预期 效果2新进人员或转岗人 员必须培训合格才 能上岗；每次培训必 须对培训效果进行 考核评价16违反GMP监控不力1未很好

10、履行监控职 责或监控设计有缺 陷2公司对物料、生产等 均有完善的监控措 施，各方面均有人员 进行监控24伪造批记录或记录不及时1未按照 GMP文件规 定及时填写记录或 事后伪造记录2经常监督检查，要求记录及时真实填写12未按照 GMP执 行或执行不到 位2监督管理不力、培训不到位2生产均 QA 随班监督 检查14记录等未复核或不严1未很好履行复核制度2多级多人复核，减少复核漏洞12领料、配料等物料未复核或不严2未很好履行复核制度2生产均 QA 随班监督 检查，但需自觉履行 复核28人员卫生不符2未按照规定更衣、洗手、消毒等2抽检监督检查，人员卫生教育28物料、产品未审核或审核不严放行2未很好执

11、行物料、 产品放行管理有关 规定2均经过 QA严格审核14结论： 人员方面经过失效模式分析评估，除领料、配料等物料复核和人员 卫生存在中等程度的风险外， 其它均为低风险。 人员方面总体风险微小， 整体风 险可接受， 但还是需加强领料、 配料等复核和人员卫生方面的管理。 违规操作风 险虽然微小，但失效风险严重，需要加强有关管理制度的执行。设备、仪器风险机器可能的失败模严可能的原因可当前的控制手段可RPN式重性能性检测设备故障设备未验证2未及时组织验证2年度回顾性分析检查28投料前设备未调试好2投料前未调试设备 或设备未调试在最 佳状态2对设备运行情况监督检查14设备未保养、润滑2未制定维护保养计

12、 划，或未按照计划 定期维护保养、润 滑2制定定期维护保养、 润滑计划进行维护 保养、润滑，进行巡 检28污染润滑油污染2使用的润滑油不符合要求或设备漏油2使用符合规定的润 滑油，每班检查设备 是否漏油14设备清洁未进行设备清 洁方法验证， 清洁方法不适 用3未规定不易清洁位 置的清洁方法，未 及时组织设备清洁 方法验证2每年回顾性分析确 定是否验证，未验证 督促实施验证212未对设备进行清洁或清洁不到位3未执行设备清洁管 理制度及清洁操作 规程2清场完进行检 查，投料前进行 检查16管道清洁清洁不彻底3清洁方法不适用， 清洁设施不完善， 盲管死角未规定具 体清洁检查方法， 清洁方法未验证2清

13、洁方法应验证适 用有效，清洁设施应 配备完善，盲管死角 需规定具体清洁检 查方法。312共用 设备残留物污染3清洁方法不当，清洁不彻底2清洁方法均验证合 格，每次清洁均经过 自检、专检16仪表仪表未检定或 校验或检查确 认导致控制错 误3未按时对强检仪表 进行检定；使用前 未进行设备检查确 认2加强检查16计 量、 检验 仪器计量器具未检 定或超效期或 称量范围不适 用导致投料错 误3未按时检定，未进行使用前检查确认2加强检查16检验设备未验 证确认或检定 导致检验不准 确3未及时验证或检定2每年回顾分析发现并督促验证212仪器种类数量 不全、性能不 符3未配备足满足生产 相适应的检验设备 或

14、配备的设备性能 不能满足要求2有足够检验设备13使用不当3未培训考核合格或操作粗心大意2培训考核合格才能独立进行检验操作13结论：设备仪器风险经过分析， 公司设备仪器管理健全， 不存在严重风险设备验证、清洁方法验证、管道药液泵清洁、设备维护保养润滑、检验仪器验证 及检定存在中等程度风险， 其它方面均是微小风险。 整体风险可接受， 但应注意 设备验证、清洁方法验证、设备维护保养润滑、 检验仪器验证及检定的监督管理，设备不易清洁位置应详细规定清洁方法， 应有别于一般表面清洁； 管道、输送药 液泵应配备足够清洁设施、 清洁方法经过验证适用有效、 盲管死角规定具体的清 洁检查方法，保证清洁彻底。软胶囊

15、用物料风险物料可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN购入物料不符合标准3供应商未审计合格；多出购买；物 料本身不合格2严格从审计合格供 应商处购买；并进行 批批验收、检验16检验不合格3检验偏差2已建立质量标准及 标准操作规程，需进 行对操作规程进行 确认16储存储存物料混淆、交叉污染3常温、阴凉、冷藏 未分开存放；特殊 管理物料未按规定 存放；挥发性串味 物料未分开存放； 物料编码及堆放混 乱；标签、状态不 清等2已有严格的储存管 理要求，并按照规定 该分开储存的物料 已分开储存，库管员 每日检查，QA定期进 行巡检监督检查。16储存条件不符合要求2环境温湿度不符合

16、要求；未按遮光、 密闭、密封、通风 等要求存放2温湿度 每日 监控 2 次，按照遮光、密封 等条件储存，库管员 每日检查，QA定期进14行巡检监督检查物料、产品过了有效期3物料未按照先进先 出，近效期先出原 则使用或者市场计 划变化2严禁使用过效期物 料，库管员每日检 查，QA定期进行巡检 监督检查16虫鼠污染3仓库设施未定期维 护、未做好防虫防 鼠措施2有管理规程，定期维 护，QA定期检查监督16发放发放错误3发错品种、批号； 发出不合格、待验 物料2有物料发放管理规 定，按指令发放；复 核需加强16物料数量发放错误2未按照指令发放；2有物料发放管理标准，按指令发放163称量错误2定期对称量

17、仪器进 行校验、称量时 QA 监督复核16销售投诉、召回3包装问题2每批检验、已建立成 品放行管理制度、质 量授权人放行制度133质量缺陷2每批检验、已建立成 品放行管理制度、质 量授权人放行制度133不良反应2建立不良反应报告 与监测管理制度及 操作规程13软胶囊物料质量管理制度健全，各环节均有效控制，风险微小，完全可接受。 但物料发生失效风险严重， 平时依然需加强各种管理制度及操作规程 的执行管理，不能放松软胶囊生产操作方法风险方法可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPNSOP无 SOP或 SOP3未制定操作 SOP；1任何操作均有 SOP13无 SOP或 SOP操作

18、性不强2操作 SOP制定不合 理2主要操作 SOP经过验 证确认14无工艺工程或工艺规程不适用3未制定工艺规程； 工艺规程制定不合 理2均制定了工艺规程并验证合格16工艺及主要操作方法未验证3工艺规程及操作方 法未验证；清洁方 法未验证；检验方 法未验证等。2制定了验证管理规 程，每年对产品质量 回顾分析确定验证 情况。212生产控制生产操作失 误3未按照规定操作， 未培训到位，操作 人员粗心大意，带 着情绪操作；未复 核。2QA 对操作进行抽检 监督，但不是随时可 检测到；培训经过考 核。212物料不符合3原辅料质量不合格 或质量差；物料未 按规定养护；无标 签或标签不符合； 包装标签设计不

19、规2物料质量经过质量、 生产、仓储等部门多 环节管理。包装标签 经过质量、企划多人 审核。有物料维护措16范；施；有详细物料使用管理措施生产监控不完善2监控点不完善，存 在漏洞，监控不力， 监测方法不合理， 限度标准不合理2已制定监控管理相 关规程，每班均有 QA 人员监控，纯化水、 空气等主要影响质 量的因素监控方法 合理完善14消毒失效3消毒液未按照规定 浓度配制、未在有 效期内使用，未按 时更换消毒液；消 毒效果未验证等2消毒严格按照配制 操作规程配制，在效 期内使用，按时更 换，所有消毒液均对 消毒效果验证并定 期监测验证318工用 器具、 容器、 设备所用工用器 具、容器、设 备等不

20、清洁、 未消毒或消 毒不到位3使用未清洁的工用 器具、容器、设备； 未对工用器具、容 器、设备等进行消 毒或未认真消毒2有相关管理措施，但必须严格执行，认真操作318称量配料称量不准确导致投料错误3计量器具未经校验或超过校验有效期或称量范围不适用2加强检查16物料品名、规 格、数量差错3备料错误或数量错 误导致产品质量不 合格2必须严格进行复核管理318造成物料泄3称量后物料扎口不2注意检查16露或污染，产品异常严或 PE袋破损配料比错误， 导致产品报 废3采用了错误的生产文件1注意加强复核39物料标签错 误或无标签 可能导致下 道工序异常2物料标签填写错误或脱落，未贴标签2加强自检与互检14

21、游离碘超标3环境温度偏高或存放时间过长1严格执行工艺参数， 加强 QA检查26压丸装量及差异超出范围2未及时称量、调节设备2严格按操作规程执行，加强检查14漏丸2温度、转数不合适2严格控制工艺规定了压丸温度和转数。14洗丸，选丸丸子表面有油迹1设备调节不佳或未及时更换酒精2严格按操作规程执行，加强检查12胶丸偏软1相对湿度偏高2随时检查12铝塑错误的 PTP3未双人复核1按照生产指令领料，执行双人复核制度，及时做好标识13批号、效期打印不正确3未按生产指令执行，未双人复核1按照生产指令操作，严格双人复核13铝塑包装规格错误2未按生产指令执行，未双人复核； 模具使用错误1按照生产指令操作，严格双

22、人复核；加强模具管理12外观质量不符合要求3员工质量把关不严1、按照操作规程进行目检；对岗位制定质量把关考核及竞赛制度13外包装包装材料不符1印刷不清晰，粘胶不牢固2随时检查12包装材料印刷信息错误2文字信息与标准不符合2QA专检，生产随时检查12领发包材错误2未按照指令领取，或未复合2喷印、包装等多次复核14喷印批号、 有 效期 等 信 息 错误或不明2指令错误，喷印信 息设置错误，操作 错误，设备异常2喷印操作检查， QA监 督检查，组长检查， 包装检查14包装数量、封口等不符合1包装数量不准确，封口不严2随时检查，装量称量检查12结论：通过对生产方法评估分析， * 软胶囊生产工艺规程与主

23、要操作方法验证、操作失误等程度风险。设备、工用具、容器等清洁消毒，配料错误因可检测 性非常不强，存在高风险，在生产过程重在严格检查、复核，一丝不苟的执行有 关操作规定，进一步完善操作与管理，避免失效。其它方面风险微小。 * 软胶囊整体风险微小， 少数中高风险环节管理措施完善， 完全可接受， 但注意加 强中等及高风险环节的管理。软胶囊生产环境风险环境可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN设施称量、混合等操作间粉尘多1未开启除尘捕尘装置或除尘补尘设施1生产过程均启动除 尘捕尘装置；定期或22失效或设施设计不合理不定期对除尘捕尘装置检查确认洁净区空气导致交叉污染2空气净化设计

24、不合 理；压差不符合导 致粉尘扩散2空气净化系统进行 全面确认并定期检 查确认，每班检查压 差28生产完毕后清 洁或公共区 域、地漏、水 槽、容器等清 洁消毒不彻底 导致交叉污染3未严格进行清洁消 毒；清洁消毒监督 管理不严；清洁消 毒操作规程不适用 或没有2加强验证管理，严格执行过程，加强监督管理318地面、墙壁等 导致交叉污染 或被污染3地面开裂，不光滑 起尘；墙壁开裂， 不光滑，交际面死 角；设备安装位置 不合理，与地面存 在不易清洁死角等2定期检查确认、维护保养，日常进行检查16缓冲间紫外灯、传递窗等消毒设施失效2紫外灯强度不够或使用时间太长未更换；消毒液失效。2紫外灯消毒效果应 验证

25、，并经常检查定 期更换。消毒液进行 监督检查312物流、人流不分2设计不合理，未执 行物流人流分开的 规定1对设计进行确认，严 格执行人流、物流分 开12厂区环境污染2厂区附近存在严重1设计进行评估确认12污染源；生活区、锅炉、污水处理等 污染源在上风方 向；厂区绿化不好， 地面露土等无前述可能原因；日常检查设备、设施与生产能力不符2生产能力严重大于设计能力1设计进行确认，定期进行再确认24纯化水纯化水质量不合格3产水系统存在问 题；输送管路问题； 纯化水处理系统每 日运行时间不足， 微生物滋生2按照规定对纯化水 处理系统维护保养； 定期监测水质，异常 趋势立即纠正，每日 运行时间必须达到 规

26、定要求，对管路系 统进行确认监测212纯化水处理系统不符合2设计不合理，产水 能力不足；系统未 进行验证；未进行 维护保养2系统进行设计确认 和验证，定期进行再 确认；日常随时监 测，及时维护保养14管路系统不符合2设计不合理，存在 盲管；水龙头未定 期清洁消毒2设计进行确认，保证 无盲管；水龙头等终 端用水 点定 期清洁 维护。28空气净化洁净区的洁净环境遭到破坏3突然停电；停止运行1经过自净13温湿度超标2未及时启动温湿度控制设施或控制无2加强检查14效初效、中效过滤失效或能力减弱2未定期清洁而阻塞；破损；未定期 更换等2加强初阻力、终阻力 检查或完好性检查； 定期更换14高效过滤器失效或

27、减弱3未定期监测评估、更换1定期监测评估，根据评估进行更换26空调系统可能 会出现故障， 影响生产2未按照规定时间进行维护保养2按时维护保养，加强检查28尘埃粒子、沉 降菌、浮游菌 等洁净度指标 不符合3除尘捕尘装置失 效，清洁消毒不彻 底，系统风量减小， 高效过滤器失效； 被其它途径污染2定期监控检测评估， 定期对系统维护保 养，定期对系统进行 全面检查确认212灭菌系统失效3臭氧发生器产臭氧 能力不足或不能产 臭氧；操作不当臭 氧不能有效送入洁 净区浓度达不到灭 菌要求2定期监控检测评估，定期维护保养212不同品种共用 空调系统，可 能会导致交叉 污染3设计、安装不合理，压差控制不符合1对

28、设计、安装进行确 认评估，保证产尘大 操作间或有挥发性 成分排放的操作进 行直接排放，不作回 风使用。作为回风使39用的应经过初、中、 高效三级过滤。日常 进行检查保证压差 符合要求压缩空气压缩空气质量不合格3压缩空气系统故障；压缩空气系统 未维护保养；被污 染1定期进行维护保养，定期进行监测26污染被污染或交叉污染3设备、管道、药液 输送泵、工用具、 容器清洁消毒不彻 底或未消毒，水、 空气不符合，微生 物超标，人员污染， 设施不符合，包材 污染，同时生产多 品种、工艺流程设 计不合理等2设施、工艺设计等均 经过确认并定期检 查确认，有清洁消毒 措施并验证合格、定 期监测，人员进出洁 净区及

29、操作均有措 施并进行监控318仓储物流仓储不符合2仓储条件差，温湿 度超标，仓储空间 不足，遮光、阴凉 等设施不足2仓储设施经过设计 确认并定期再确认， 温湿度等每班监控14物流设施不符合2物料、成品外运车 辆没有防晒、防雨 措施，内部物流人 流部分1公司外运物料、成品车 辆均是密闭， 能够防 晒、防雨；厂区人流、 物流分开12结论： 通过对* 软胶囊生产环境分析评估，压差不符空气扩散的交叉污染、 消毒设施失效、纯化水不合格及其管路不符合、空调系统故障、洁净度不达标、 不同品种共用空调系统存在中等程度风险， 清洁消毒不彻底或未按照规定清洁消 毒存在高风险；其它方面风险微小。 中等程度风险及高风

30、险项目均制定了严格完 善的操作规程、监督管理制度，认真执行可以有效控制和降低 , 因此* 软胶 囊生产环境整体风险小， 完全可以接受， 但必须认真执行已制定各项操作规程及 监督管理制度， 特别要对高风险、 中等风险项目、 失效后果严重的风险项目加强 监督管理、有效执行。软胶囊检验（测量）风险检验可能的失败模式严重性可能的原因可能性当前的控制手段可检测RPN仪器使用前未确认或验证3未执行设备仪器确认或验证的规定2每年回顾性分析或自检212检定/ 校准3未执行测量仪器、仪表等检验管理2每年回顾性分析或自检212维护保养性能降低2未及时维护保养2自检28检验仪器设备不足3设备不能满足产品及生产规模要求1加强管理26检验方法检验方法未确认或验证3使用未确认或验证的检验方法2每年回顾性分析或自检212取样取样误差或不具代表性3未严格执行取样操作规程1严格管理、复核39检验、操作错误3培训不到位、粗心大意2加强培训、工作复核16记录标准品使用不规范或未标定3使用不符合要求的 标准品或