氨基的保护与脱保护

1、氨基的保护与脱保护氨基的保护与脱保护1. 常见的常见的烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基 苄氧羰基苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯、烯丙氧羰基丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常见的常见的酰基类酰基类氨基保护基氨基保护基 邻苯二甲酰基邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基、三氟乙酰基(Tfa）邻（对）硝基苯磺酰基邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、特戊酰基、苯甲酰基3. 常见的常见的烷基类烷基

2、类氨基保护基氨基保护基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基对甲氧基苄基(PMB) 、苄基、苄基(Bn)常见氨基保护基常见氨基保护基氨基保护基的选择策略氨基保护基的选择策略最好的是不保护最好的是不保护. . 若需要保护若需要保护, ,选择最容易上和脱的保护基选择最容易上和脱的保护基, ,当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同种类的保护基。用不同种类的保护基。要对所有的反应

3、官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。配的氨基保护基。还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选择性选择性如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团

4、定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。（如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。第一部分第一部分: 烷氧羰基类烷氧羰基类氨基保护基氨基保护基1.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基叔丁氧羰基（叔丁氧羰基（BocBoc）是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，）是目前多肽合成中广为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多用特别

5、是在固相合成中，氨基的保护多用BocBoc而不用而不用CbzCbz。BocBoc具具有以下的优点：有以下的优点：1.Boc-1.Boc-氨基酸除个别外都能得到结晶；氨基酸除个别外都能得到结晶；2.2.易于酸解除去，但又具有一定的稳定性易于酸解除去，但又具有一定的稳定性; ;3.Boc-3.Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；氨基酸能较长期的保存而不分解；4.4.酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；会带来副反应；5.5.对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；6.Boc6.Boc对催化氢解

6、稳定，但比对催化氢解稳定，但比CbzCbz对酸要敏感得多。对酸要敏感得多。当当BocBoc和和CbzCbz同时存在时，可以用催化氢解脱去同时存在时，可以用催化氢解脱去CbzCbz，BocBoc保持不变，或保持不变，或用酸解脱去用酸解脱去BocBoc而而CbzCbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。不受影响，因而两者能很好地搭配使用。1.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游离氨基在用游离氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的碱性条件下用二氧六环控制的碱性条件下用二氧六环和水的混合溶剂中很容易与和水的混合溶剂中很容易与BocBoc2 2O O反应得到反应得到Bo

7、cBoc保护的胺。保护的胺。这这是引入是引入BocBoc常用方法之一，常用方法之一，它的优点是副产物无干扰它的优点是副产物无干扰, ,并容易并容易除去除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部期刊第一期）。期刊第一期）。对水较为敏感的氨基衍生物，采用对水较为敏感的氨基衍生物，采用BocBoc2 2O/TEA/MeOH or DMF O/TEA/MeOH or DMF 在在40-5040-50下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用下

8、进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用BocBoc2 2O/MeO/Me4 4NOH.5HNOH.5H2 2O/CHO/CH3 3CNCN是十分有利的。是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法叔丁氧羰基的引入一般方法: :1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COOHNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去BocBoc比比CbzCbz对酸敏感，

9、对酸敏感，酸解产物为异丁烯和酸解产物为异丁烯和COCO2 2（见下式）。（见下式）。在液相肽的合成中，在液相肽的合成中，BocBoc的脱除一般可用的脱除一般可用TFATFA或或50%TFA50%TFA（TFA:CHTFA:CH2 2ClCl2 2 = 1:1,v/v = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于。在固相肽合成中，由于TFATFA会会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺等），因此多采用酰胺等），因此多采用1-2M HCl/1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用有机溶剂。一般而言，用HCl/HCl/二氧六环比较多见

10、。二氧六环比较多见。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去: :1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去一般选用酸性脱除一般选用酸性脱除: : 用甲醇作溶剂，用甲醇作溶剂，HCl/EtOAcHCl/EtOAc的组合使的组合使TBDMSTBDMS和和TBDPSTBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在酯以及叔丁酯和非酚类酯在BocBoc脱除时不被断脱除时不被断裂。裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基当同时脱除分子中有叔丁酯基( (可根据不同的酸性选择可根据不同的酸性选择性脱性脱Boc)Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl

11、/MeOH,HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。其可将羧酸变为甲酯。在在BocBoc脱去过程中脱去过程中TBDPSTBDPS和和TBDMSTBDMS基相基相对是稳定的（在对是稳定的（在TBSTBS存在，用稀一些的存在，用稀一些的101020 20 TFATFA）在中性的无水条件下在中性的无水条件下MeMe3 3SiISiI在在CHClCHCl3 3或或CHCH3 3CNCN中除了能脱除中除了能脱除BocBoc外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可以得到一定的选择性。以得到一定的选择性。 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基

12、碳正离子当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在酸性下反应时，需要添加硫酚在酸性下反应时，需要添加硫酚( (如苯硫酚如苯硫酚) )来清除叔丁来清除叔丁基碳正离子，此举可防止硫醇基碳正离子，此举可防止硫醇( (醚醚, ,酚酚)()(如蛋氨酸如蛋氨酸, ,色氨酸色氨酸等等) )和其他富电子芳环和其他富电子芳环( (吲哚吲哚, ,噻吩噻吩, ,吡唑吡唑, ,呋喃多酚羟基取呋喃多酚羟基取代苯等等代苯等等) )脱脱BocBoc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。

13、中性条件中性条件TBSOTf/2.6-lutidine TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或的组合或ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2也也可对可对BOCBOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏感，也可以感，也可以ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2体系中加碳正离子清除剂体系中加碳正离子清除剂 伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下， ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2可以选择性的脱除仲可以选择性的脱除仲胺上的胺上的BocBoc？1.2.3 叔丁氧羰基的脱去叔丁氧羰基的脱去1.2.

14、4 叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS75%NCOOMeNHBocTBSOCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ. Org. Chem., 1990, 55(3), 870J. Org. Chem., 1998, 63(23), 8424J. Org. Chem., 2004, 21, 70041.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例叔丁氧羰基的脱去示例BocHNNNHBocBocBuLi, THFBocHNHNNHBoc85%Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70NBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGN