欧盟对灭菌技术的要求

1、Sterilisation Technology EU Regulatory Experiencesthe compliance groupStan ONeillCPAPE 2011 年会年会 Background 背景背景 Typical Process description 典型工艺的描述典型工艺的描述 Virtual inspection typical issues 我们来作一次虚拟的检查我们来作一次虚拟的检查看常见的问题看常见的问题 Miscellaneous 其它其它Experience in industry in Reg Affairs and QA (as QP) prio

2、r to IMB在进爱尔兰药品管理局前，有制药、法规与在进爱尔兰药品管理局前，有制药、法规与QA(QP)的经验的经验10 Years IMB, experience in most technologies, EMEA IWG, and training. 爱尔兰药品管理局爱尔兰药品管理局10年，有多种技术、年，有多种技术、EMEA IWG以及培训方面的经验以及培训方面的经验Now a “virtual inspector” 现在是现在是“事实上的检查员事实上的检查员”So lets do a “virtual inspection” 好，我们来好，我们来做当一回做当一回“检查员检查员”But

3、 lets talk about the solutions / strategies / positions; not just the problems.我们先来讨论我们先来讨论战略位置战略位置/策略策略/解决方案，而不只是讨论问题解决方案，而不只是讨论问题Raw material sampling 原料取样原料取样Materials dispensed物料配制物料配制Raw materials mixed 原料混合原料混合Bulk product filtered 已过滤的药液已过滤的药液Product filled已灌装产品已灌装产品Bulk product stored 药液储存药液

4、储存Units sealed密封产品密封产品Units stoppered已加塞产品已加塞产品Units inspected已检查品已检查品Quality control质量控制质量控制Sealed units terminally sterilised密封产品最终灭菌密封产品最终灭菌Processing steps操作步骤操作步骤Aseptic无菌操无菌操作作Terminally Sterilized最终灭菌最终灭菌Problem问题问题Solution 解决方解决方案案Ancillary steps辅助步骤辅助步骤Processing stepsAsepticTerminally Ster

5、ilizedProblemSolutionAncillary stepsRaw material samplingIdentity testing of each container of API and excipientsValidated NIR acceptable on each container with MA identity test on compositeClassification and garbing for sampling areaGrade C (equivalent activity to compounding). No outdoor clothing.

6、Materials dispensedClassification and garbing for dispensing areaGrade C (equivalent activity to compounding). No outdoor clothing.加工步骤加工步骤无菌操无菌操作作最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助操作辅助操作原料取样原料取样对每个容器的原料药对每个容器的原料药与辅料进行鉴别实验与辅料进行鉴别实验可用经验证的近红可用经验证的近红外，在生产现场对外，在生产现场对组份作每个容器的组份作每个容器的鉴别试验鉴别试验取样区取样区级别与级别与着装着装C级区级区(与配制

7、活与配制活动同级动同级)，不穿室，不穿室外衣服外衣服物料称量物料称量配料区级配料区级别与着装别与着装C级区级区(与配制活与配制活动同级动同级)，不穿室，不穿室外衣服外衣服Processing stepsAsepticTerminally SterilisedProblemSolutionAncillary stepsRaw materials mixedBulk product filteredWeeping seal between clean and non-clean side of mixing shaftUnderstanding the system, ensuring weepi

8、ng fluid is WFI.Pre-use, post sterilization integrity testThe test should be performed, as confirmed by the EMEA. Numerous technical solutions are possible. T and P not independent of control systemsConsider introduction of independent monitoring system. At a minimum, a pressure gauge periodically c

9、hecked.Sterilization of equipment using SIP原料混合原料混合过滤的半成品过滤的半成品搅拌轴清洁和不清洁间搅拌轴清洁和不清洁间的密封要淋洗的密封要淋洗搞清楚系统，保证用注搞清楚系统，保证用注射用水淋洗射用水淋洗使用前，灭使用前，灭菌后，作完菌后，作完整性测试整性测试正如正如EMEA确认的那样确认的那样，应进行测试，可采用，应进行测试，可采用多种技术方案多种技术方案温度与压力温度与压力不独立于控不独立于控制系统制系统考虑引入独立的监测系考虑引入独立的监测系统，至少定期检查压力统，至少定期检查压力表表使用在线灭菌使用在线灭菌的灭菌设备的灭菌设备加工步骤加工步

10、骤无菌无菌最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助步骤辅助步骤Bulk product storedHolding time exceededOften a mis-undestanding that there is an absolute limit. Longer times can be validated, (taking into account MA filing).Processing stepsAsepticTerminally SterilisedProblemSolutionAncillary steps半成品储存半成品储存存放时间超标存放时间超标经常出现误解，认为限

11、经常出现误解，认为限度是绝对的。时间长一度是绝对的。时间长一些可经过验证些可经过验证( (考虑上考虑上市场许可的要求市场许可的要求) )加工步骤加工步骤无菌操无菌操作作最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助步骤辅助步骤Processing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary stepsProduct filledAutoclave validation for porous loads Use of air detectors in autoclaves, use of HTM 2010 validation

12、 criteria, use of 5 pulses to meet equilibration time criteriaAseptic processingSterilization of ancillary supplies e.g. pens, paperWhere steam sterilization not possible, consider gamma irradiationSterilization of components by ethylene oxide - torturous pathVent plastic bags with a tyvex stripOper

13、ator behaviourPractise observation of set up and observation of garbing in a non-familiar environment (e.g. Board . Room) where suitable facilities not available.Tunnel validation, lack of objective criteriaConsider use of objective criteria such as FH产品灌装产品灌装多孔装载蒸汽多孔装载蒸汽灭菌的验证灭菌的验证在灭菌柜采用空气探测器，在灭菌柜采用

14、空气探测器，采用采用 HTM 2010标准，用标准，用5个个脉冲使平衡时间达到标准脉冲使平衡时间达到标准无菌工艺无菌工艺辅助材料，如辅助材料，如笔，纸的灭菌笔，纸的灭菌在不可能蒸汽灭菌时，考在不可能蒸汽灭菌时，考虑虑 射线辐照灭菌射线辐照灭菌部件用环氧乙部件用环氧乙烷灭菌烷灭菌-“折磨折磨人的路径人的路径塑料袋口用塑料袋口用tyvex条条操作人员的操作人员的行为行为在无合适设备时，在不熟在无合适设备时，在不熟悉的环境悉的环境(如会议室如会议室)中，安中，安排调试和着装，观察排调试和着装，观察人员的行为人员的行为隧道灭菌器验隧道灭菌器验证无客观标准证无客观标准考虑使用客观标准如考虑使用客观标准如

15、FH加工步骤加工步骤无菌操无菌操作作最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助步骤辅助步骤Units stopperedFreeze drying ; pressure not monitored during sterilisation of chamberDesign independent pressure monitoring into sterilisation cycle. Freeze drying ; no system to assess for shelf coolant leakage, potentially entering unitsUse pressure ho

16、ld test to check shelf integrity. May necessitate vapour pressure calculations for coolant. 2nd choice - declare chember to be sanitised rather than sterilised2nd choice - check coolant levels in between batchesSterilisation of stoppers using stopper processorConsidered to be SIP rather than autocla

17、ving, so lower sterility assuranceDesign taking account of some aspects of autoclaves and autoclave validation criteria.Processing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary steps已加塞瓶已加塞瓶/ /单元单元冻干：冻冻干：冻干腔室干腔室/ /箱箱灭菌过程灭菌过程中没监测中没监测压力压力在灭菌程序设计中在灭菌程序设计中, , 增增加独立的压力监测加独立的压力监测冻干：无系冻干：无系统来评估

18、冷统来评估冷媒的泄露媒的泄露, ,有有可能进入瓶可能进入瓶/ /单元中单元中使用压力保持试验对系统使用压力保持试验对系统检漏，有必要计算冷媒的检漏，有必要计算冷媒的蒸汽压蒸汽压第第2种办法种办法-声明腔室是消声明腔室是消毒处理的，不是灭菌的毒处理的，不是灭菌的第第2种办法种办法-在批与批之间检在批与批之间检查冷媒的水平查冷媒的水平用塞处理机用塞处理机灭菌胶塞灭菌胶塞考虑在线灭考虑在线灭菌而不是高菌而不是高压灭菌压灭菌, , 由由此降低了无此降低了无菌保证水平菌保证水平设计中考虑蒸汽灭菌的设计中考虑蒸汽灭菌的相关因素及蒸汽灭菌程相关因素及蒸汽灭菌程序验证的标准序验证的标准加工步骤加工步骤无菌操无

19、菌操作作最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助步骤辅助步骤Units sealedcapping!where to begin! Grade A air supply. Viable monitoring of area. Raised stopper detection system measuring the gapFMEA for parametric release incomplete or inaccurateFMEAs prepared only by experts. Consider using fresh pair of eyes. Double check cruc

20、ial elements such as trainingUnits steam sterilisedProcessing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary steps已密封单元已密封单元轧盖轧盖!在此开始在此开始!A级送风，测浮游菌。级送风，测浮游菌。胶塞监测系统，以检查胶塞监测系统，以检查“缝隙、缝隙、凸起及错位凸起及错位”FMEA对对参数放行参数放行不完全或不完全或不准确不准确FMEA仅由专家编写，仅由专家编写，考虑用新的眼光来审视考虑用新的眼光来审视，重点审视培训这类关，重点审视培训这类关键要素键要素作蒸

21、汽灭菌作蒸汽灭菌加工步骤加工步骤无菌操无菌操作作最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助步骤辅助步骤Units inspectedValidation of automated inspection systems complicated vs humansUnderstand limitations of human inspection e.g. 90% detectability cut off pointFor semi-automated equipment, no lux readings in accordance with Ph.EurDefend position bas

22、ed on different type of equipment, different light source, no black/white background, inability to place luxometer in a meaningful locationQuality controlSterility test media not in accordance with suppliers instructions (overcooked issue)Validate liquid loads for 121degC for 15 mins, or obtain conf

23、irmation from supplier from media that not an issue.Processing stepsAsepticTerminally SterilizedProblemSolutionAncillary steps检查单元检查单元验证自动检测系统，验证自动检测系统，比人工法复杂比人工法复杂理解人工检查的局限性理解人工检查的局限性，如，如90%的可检出率的可检出率对于半自动设备，不对于半自动设备，不需要符合欧洲药典照需要符合欧洲药典照度的要求度的要求根据不同设备设放置位置根据不同设备设放置位置，不同光源，无黑，不同光源，无黑/白色白色背景，不能在一个有意义背景，不能在一个有意义的位置放照度计的位置放照度计质量控制质量控制无菌检查培养基不按供无菌检查培养基不按供应商说明处理应商说明处理(煮得过煮得过久的问题久的问题)对对121x15分钟灭菌的分钟灭菌的液体装载做验证，或从液体装载做验证，或从培养基供应商确认无问培养基供应商确认无问题题加工步骤加工步骤无菌操无菌操作作最终灭菌最终灭菌问题问题解决方案解决方案辅助步骤辅助步骤 Transfer bar for ALUL systems not sterilisableALUL系统的传动杆不可灭菌系统的