薛玉文靶向治疗沂南

1、EGFR-TKI靶向靶向治疗治疗非小细胞肺癌非小细胞肺癌研究进展研究进展山东大学齐鲁医院呼吸内科山东大学齐鲁医院呼吸内科 薛玉文薛玉文抗癌史上的里程碑抗癌史上的里程碑驱动基因驱动基因划时代的意义：引领晚期划时代的意义：引领晚期NSCLCNSCLC治疗进入基因分型的个体化时代治疗进入基因分型的个体化时代EGFR信号传导通路与信号传导通路与EGFR- TKI细胞增殖抑制凋亡侵袭和转移血管生成TKIEGFR- TKI 表皮生长因子受体表皮生长因子受体epidermal growth factor receptor, EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂tyrosine kinase inhi

2、bitors, TKI：疗效明显、不良反响低、生活质量明显进步疗效明显、不良反响低、生活质量明显进步一代：吉非替尼一代：吉非替尼Gefitinib , Iressa，易瑞沙，易瑞沙 、厄洛替尼、厄洛替尼Erlotinib, Tarceva，特罗凯，特罗凯二代：阿法替尼二代：阿法替尼 (Afatinib)三代：三代：AZD9291敏感人群敏感人群28个国家的个国家的210个研究中心共入组了个研究中心共入组了1692例患者例患者吉非替尼吉非替尼(250 mg/天天) + BSC安慰剂安慰剂 + BSC随机化随机化(2:1 比例比例)入组标准入组标准l 晚期晚期NSCLCl 既往接受过既往接受过1种

3、或种或2种种 CT方案方案l 对目前绝大多数对目前绝大多数CT方案不耐受方案不耐受/无效无效Thatcher et al 2005Thatcher et al 2005时间(月)生存患者：1692134787748525210431生存率0246810121416中位中位, 月月1年生存率年生存率, %Log-rank HR 0.89; 95% CI 0.77, 1.02; p=0.087吉非替尼吉非替尼5.627安慰剂安慰剂5.1210.00.20.40.60.81.0吉非替尼安慰剂中位随访：中位随访： 7 7个月个月( (范围范围 3-15)3-15)；58% 58% 死亡死亡HR，风险比

4、Thatcher et al 2005Cox 回归分析吉非替尼安慰剂生存率02468101214160246810121416时间 (月)从未吸烟从未吸烟 (n=375)曾吸烟曾吸烟 (n=1317)(n=1317)生存率02468101214160246810121416亚裔亚裔 (n=342)(n=342)非亚裔非亚裔 (n=1350)(n=1350)交互检验 交互检验 Thatcher et al 2005; Chang et al 2006 优势人群优势人群 女性、亚裔、腺癌、非吸烟者女性、亚裔、腺癌、非吸烟者 基因突变基因突变J Guillermo Paez科学科学杂志杂志2004年

5、年Thomas Lynch新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志2004年年 敏感突变敏感突变1919外显子缺失、外显子缺失、2121外显子错义突变外显子错义突变 耐药突变耐药突变: :2020外显子错义突变外显子错义突变EGFR 酪氨酸酪氨酸激酶区突变激酶区突变 亚裔亚裔非亚裔非亚裔男性男性女性女性非吸烟者非吸烟者吸烟者吸烟者腺癌腺癌非腺癌非腺癌 种族种族 性别性别 吸烟史吸烟史组织学组织学 Mitsudomi et al., Cancer science 2007日本回忆性数据 (N=2880)IPASS研究显示：亚洲人、腺癌 、非吸烟或已戒烟的轻度吸烟者 总体 EGFR 突变率 = 59.7%

6、 (261 / 437)其中女性：63%，男性：49%EGFREGFR突变发生率突变发生率EGFR- TKI 抗肿瘤地位抗肿瘤地位 从二线治疗到一线治疗从二线治疗到一线治疗 一线治疗地位确实定一线治疗地位确实定*不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目100支支;轻度的曽吸烟者：轻度的曽吸烟者： 戒烟戒烟 15 年年 且吸烟量且吸烟量 10 年包年包; #最多最多 6 个周期个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗紫杉醇治疗入组条件入组条件未经过化疗未经过化疗年龄年龄 18 岁岁生存预期生存预期12 周周T. Mok NEJM含共变量的主要Cox分析HR 1提示吉非替尼致

7、疾病进展的风险更低609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001吉非替尼与卡铂与卡铂/ 紫杉醇相比，吉非替尼被证明紫杉醇相比，吉非替尼被证明在在PFS方面更具优势方面更具优势卡铂 /紫杉醇卡铂 /紫杉醇吉非替尼中位PFS (月)4个月无疾病进展6个月无疾病进展12个月无疾病进展5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024月0.00.20.40.60.81.0PFS率生存患者 :患者数事件数Mok et al

8、 NEJM 361:947 ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进展治疗的交互检验通过亚组进展治疗的交互检验HR (95% CI) = (0.36吉非替尼组事件数, 97 (73.5%)C / P组事件数, 111 (86.0%)EGFR突变阳性突变阳性吉非替尼 (n=132)卡铂/紫杉醇 (n=129)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率 无进展生存患者：月EGFR突变阴性突变阴性HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p1提示吉非替尼使疾病缓解的时机更大71.2

9、%47.3%1.1%23.5%突变阴性患者突变阳性患者Mok et al NEJM 361:947 八项随机研究奠定了八项随机研究奠定了TKITKI在在EGFREGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM , Lee et al WCLC , Mitsudomi et al Lancet Oncology , Maemondo NEJM Zhou et al ESMO , Rossell et al Lancet Oncology , Yang JC et al ASCO 研究研究 RR 中位中位PFS IPASS 71.2% vs 47

10、.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月EGFR突变阳性患者，突变阳性患者，TKI缓解率及缓解率及PFS

11、显著优于化疗显著优于化疗TKI化疗化疗TKI化疗化疗缓解率无进展生存无进展生存约约70%约约30%10-11个月个月5-6个月个月 35.5 1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol ; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at ESMO. 4. Inoue A, et al. ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol ; DOI:10.10

12、16/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂顺铂/培美曲塞培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙易瑞沙EGFR基因敏感突变患者基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙易瑞沙EGFR基因敏感突变患者基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期中位生存期 (月月)05101520253035未经选择人群未经选择人群选择性人群选择性人群突变人群突变人群非鳞癌患者非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者腺癌、不吸烟患者NCCN NCCN 韩国癌症研究协作组：多中心、随机、开放、

13、III期研究随机易瑞沙 250mg/d( (n=68)培美曲塞 500mg/m2(每3周/周期)(n=67)每六周评价疗效直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性二、三线治疗二、三线治疗主要入组标准主要入组标准肺腺癌，包括肺腺癌，包括BAC不吸烟不吸烟 (总吸烟数总吸烟数100支支)IIIB期或期或IV期期既往承受过含铂化疗既往承受过含铂化疗1.00.80.60.40.20.00510152025时间 (月)PFS易瑞沙 (n=68)培美曲塞 (n=67)中位PFS 9.4个月2.9个月P=0.01易瑞沙组客观缓解率显著高于培美曲塞组易瑞沙组客观缓解率显著高于培美曲塞组ORR (%)P0.001(n=

14、68)(n=67)196%易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组DCR (%)P=0.25(n=68)(n=67)结论结论 在经临床选择的在经临床选择的NSCLC患者中患者中(韩国、腺癌、不吸烟韩国、腺癌、不吸烟)，易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞，耐受性良好，易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞，耐受性良好INFORM吉非替尼(250 mg/d)安慰剂(每日一次)1:1 随机患者年龄18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期12周WHO PS 0-2有可测量的IIIB/IV期病灶中位随访16.8个月Zhang L, et al. ASCO Abst

15、ract 7511.维持治疗维持治疗分层分析因素吉非替尼 (n=148)安慰剂 (n=148)年龄 65岁 (%)87.287.9中位年龄 范围 (岁)54 31-7954 20-75性别：女性 (%)43.937.8亚裔 (%)100100WHO PS：0/1/2 (%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸烟历史 ：是(过去或现在)/否 (%)46.6/53.445.3/54.7组织学 ：腺癌/鳞癌 (%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV (%)28.4/71.621.6/77.7一线含紫杉类化疗 (%)40.544.6一线治疗疗效 (CR/PR

16、, SD) (%)39.2/60.834.5/65.5Zhang L, et al. ASCO Abstract 7511.HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS, 月6-个月 PFS, %12-个月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间 (周)Zhang L, et al. ASCO Abstract 7511.AstraZeneca Data On

17、 File.0312152125时间 (月)无进展生存率 (%)0204060801001869易瑞沙 (n=105)安慰剂 (n=104)中位 PFS (月)8.52.6NCCN NCCN NCCN 与化疗的结合与化疗的结合nEventsn (%)Median(months)95% CI单用化疗组2117 (81)11.707.2922.87单用TKI组3322 (67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组9450 (53)30.3925.99NR*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no furthe

18、r treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from t

19、he GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL研究OS分

20、析对于对于EGFR突变阳性患者，在突变阳性患者，在TKI的根底上加上化疗可以有更长的的根底上加上化疗可以有更长的OS结合方式插入、同步、序贯EGFR-TKI耐药后的治疗策略耐药后的治疗策略获得性耐药机制的分类获得性耐药机制的分类Sequist et al. Sci Transl Med , Adapted; Sequist, ASCO .机制不明机制不明SCLC转化转化T790M推荐在推荐在进展后的二次取样检测进展后的二次取样检测Yang JJ, et al. Lung Cancer ; 79:33-39.化疗继续TKI化疗继续TKI加局部干预NSCLC EGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控

21、制6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分1快速进展疾病控制3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分1EGFR-TKIEGFR-TKI耐药处理共识耐药处理共识新药：第三代新药：第三代EGFR-TKI：选择性突变：选择性突变研究研究吉非替尼吉非替尼 厄洛替尼厄洛替尼阿法替尼阿法替尼 DacomitinibAZD9291 CO-1686HM61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+EGFR 基因检测基因检测进展进展检测方法：检测方法：ARMS 、测序、测序、 变性高效液相色谱法变性高效液相色谱法检测人群：腺癌；鳞癌考虑，突变率检测人群：腺癌；鳞癌考虑