中国GM修订及无菌药品生产工艺设计理念

1、整理整理ppt1中国医药集团联合工程有限公司中国中国GMP修订及无菌药品修订及无菌药品生产工艺设计理念生产工艺设计理念 李忠德李忠德2u本次技术交流，主要包括以下方面：本次技术交流，主要包括以下方面：u、中国、中国GMP修订与实施修订与实施u一、一、1988版版GMPu二、二、1998版版GMPu三、三、2010版版GMPu、无菌药品生产工艺设计理念、无菌药品生产工艺设计理念u一、无菌生产的相关法规要求一、无菌生产的相关法规要求u二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法u三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念3u、中国、中国GM

2、P修订与实施修订与实施u一、一、1988版版GMPu1988年年3月，国家卫生部正式颁布了我国首部月，国家卫生部正式颁布了我国首部药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范。u借鉴了借鉴了WHO、FDA的标准，的标准，企业自愿实施企业自愿实施u1993年年2月，国家卫生部在月，国家卫生部在1988年版药品年版药品GMP的基础上，颁布了的基础上，颁布了药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（1992年修订）年修订）u1995年年10月月1日起，日起，国家对推行药品国家对推行药品GMP认证认证u对取得药品对取得药品GMP认证证书的药品采取了优惠、优认证证书的药品采取了优惠、优先政策先政策4u二、二

3、、1998版版GMPu1998年国家药品监督管理局成立年国家药品监督管理局成立u1999年年6月，国家药品监督管理局颁布月，国家药品监督管理局颁布药品生药品生产质量管理规范产质量管理规范（1998年修订）及其附录年修订）及其附录u分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：分为通则和附录两部分，其中附录的内容包括：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等部分内容品、放射性药品、中药制剂等部分内容u强制认证政策强制认证政策u国家和省二级药品国家和省二级药品GMP认证：对高风险的注射剂认证：对高风险的注射剂和生物制品实行国家认证，

4、对风险相对较低的非和生物制品实行国家认证，对风险相对较低的非无菌产品实行省级认证无菌产品实行省级认证5u1999年年12月月-血液制品血液制品GMP认证认证u2000年年12月月-粉针剂、冻干粉针剂、大容量注粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品射剂和基因工程产品GMP认证认证u2002年年12月月-小容量注射剂生产药品小容量注射剂生产药品GMP认认证证u2004年年7月月1日起未获日起未获GMP认证制剂及原料药认证制剂及原料药生产企业被强制停产生产企业被强制停产u2005年年12月月-体外生物诊断试剂体外生物诊断试剂GMP认证认证u2006年年12月月-医用气体医用气体GMP认证认证

5、u2007年年12月月-中药饮片中药饮片GMP认证认证6u三、三、2010版版GMPu（一）（一）2010版版GMP修订必要性修订必要性u我国药品生产安全现状不容乐观我国药品生产安全现状不容乐观u全球经济一体化进程加快，与国际接轨。全球经济一体化进程加快，与国际接轨。u国际药品监管组织需要我国提升药品国际药品监管组织需要我国提升药品GMP标准标准u推动我国医药行业长远发展推动我国医药行业长远发展7u（二）（二）2010版版GMP修订核心修订核心u目标：目标：建立药品质量管理体系，将建立药品质量管理体系，将“安全、有效安全、有效、质量可控、质量可控”的原则系统地融入到药品的原则系统地融入到药品G

6、MP中，中，确保药品的生产质量。确保药品的生产质量。u基础：基础：诚实守信。强化了药品诚实守信。强化了药品GMP与药品注册和与药品注册和上市后监管的联系上市后监管的联系u标准参照：标准参照：基本要求、无菌药品、生物制品和血基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关品的相关品GMP要求，原料药附录主要参考了要求，原料药附录主要参考了ICH Q78u基本篇章：基本篇章：GMP修订涉及基本要求以及无菌药品修订涉及基本要求以及无菌药品、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂五个、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂五个附录附录n暂不修订：98版药品G

7、MP的另三个附录暂不修订中药饮片、放射性药品、医用气体9u（三）（三）2010版版GMP修订内容修订内容u1、药品、药品GMP基本要求基本要求u包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则等托检验、产品发运与召回、自检、附则等14章、章、54小节、小节、313条，共计约条，共计约3.2万字万字10u适用于所有药品的生产适用于所有药品的生产u详细描述了药品生产

8、质量管理的基本要求详细描述了药品生产质量管理的基本要求u基本保留了基本保留了98版版GMP的大部分章节和主要内容的大部分章节和主要内容u涵盖了涵盖了WHO的的GMP主要原则和欧盟主要原则和欧盟GMP基本基本要求中的内容要求中的内容u修订强调人员和质量体系的建设修订强调人员和质量体系的建设u明确提出了质量风险管理的概念明确提出了质量风险管理的概念11u2、无菌药品（附录、无菌药品（附录1）u为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据据u采用了欧盟和采用了欧盟和WHO的的A、B、C、D分级标准分级标准u对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的对无菌药品

9、生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测要求悬浮粒子的静态、动态监测u浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测u细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求u增加了无菌操作的具体要求增加了无菌操作的具体要求u强化了无菌保证的措施强化了无菌保证的措施12u3、原料药（附录、原料药（附录2）u主要依据主要依据ICH Q7修订，修订，Q7已为美国、欧盟、日已为美国、欧盟、日本等主要发达国家采纳并执行。本等主要发达国家采纳并执行。u适合非无菌原料药及无菌原料药中非无菌生产工适合非无菌原料药及无菌原料药中非无菌生产工序的

10、操作序的操作u强化了软件要求强化了软件要求u增加了对经典发酵工艺的控制要求增加了对经典发酵工艺的控制要求u明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求13u4、生物制品（附录、生物制品（附录3）u主要参照了欧盟和主要参照了欧盟和WHO的相关的相关GMP标准以及我标准以及我国国2005年着手修订的生物制品附录征求意见稿年着手修订的生物制品附录征求意见稿u重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒如有菌（毒）操作区应当有独立的空调系统；来自病原

11、体操）操作区应当有独立的空调系统；来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能定期检测，滤器的性能定期检测u强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统（原始、主代、工作）的管理要求和生产操作及（原始、主代、工作）的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求原辅料的具体要求14u5、血液制品（新增）（附录、血液制品（新增）（附录4）u参照了欧盟相关的参照了欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、附录、我国相关的法规、

12、药典标准、药典标准、2007年血液制品生产整顿实施方案年血液制品生产整顿实施方案u重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性成品的安全性u涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和涉及原料血浆的复检和检疫期、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节毒灭活、不合格血浆处理等各个环节15u6、中药制剂（附录、中药制剂（附录5）u提高中药制剂的生产环境水平：提高中药制剂的生产

13、环境水平：u强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求：制、提取物贮存的管理要求：如用于无菌制剂的如用于无菌制剂的中药提取用水由饮用水变为纯化水；药材清洗水中药提取用水由饮用水变为纯化水；药材清洗水需用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材，需用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的中药材不得在同一容器中洗涤；处理后中不同的中药材不得在同一容器中洗涤；处理后中药材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻药药材不得直接接触地面，不得露天干燥。毒麻药材分区处理（人和物分开）材分区处理（人和物分开）u对中药材及中药制剂的质量控制项目要

14、求提高对中药材及中药制剂的质量控制项目要求提高u对提取中的回收溶媒的控制提出了要求：对提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分溶媒分系统回收系统回收u对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托对人员、厂房与设施、物料、文件、生产、委托加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特加工等基本要求中涉及的章节结合中药制剂的特点作了特殊的规定点作了特殊的规定16u7、总结、总结u提高了硬件技术水平，加强了环境动态监控提高了硬件技术水平，加强了环境动态监控u细化了软件要求，弥补了细化了软件要求，弥补了98版版GMP的不足的不足u强化了质量保证体系、质量风险管理以及文件管强化了质量保证体系、质量风险管理以及

15、文件管理理u强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系u增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作17u、无菌药品生产工艺设计理念、无菌药品生产工艺设计理念u一、无菌生产的相关法规要求一、无菌生产的相关法规要求u二、无菌药品工艺设计风险及其控制二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法方法u三、无菌药品生产车间工艺设计中新三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念理念18一、无菌药品生产的相关法规要求一、无菌药品生产的相关法规要求（一）中国新版一）中国新版GMP（2010年修订）要求年修订）要求中国中国GMP（2010年修订）

16、年修订）“附录一：无菌药品附录一：无菌药品”对无菌药对无菌药品的生产环境进行了规定：品的生产环境进行了规定：洁净等级洁净等级微生物监测微生物监测洁净区监控洁净区监控19 1、无菌药品生产环境的洁净度标准、无菌药品生产环境的洁净度标准注意：表中分为注意：表中分为“静态静态”和和“动态动态”两种状态。两种状态。 洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态0.5m5m0.5m5mA级级352020352020B级级3520293520002900C级级35200029000352000029000D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规

17、定20 2、洁净区微生物监测的动态标准、洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别洁净度级别浮游菌浮游菌Cfu/m3沉降菌沉降菌（90mm）Cfu/4小时小时表面微生物表面微生物接触碟接触碟（55mm）Cfu/碟碟5指手套指手套Cfu/手套手套A级级1111B级级10555C级级1005025D级级20010050注：上述标准均为注：上述标准均为“动态动态”标准。标准。 21 3、对洁净生产环境的监测要求、对洁净生产环境的监测要求温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数沉降菌、浮游菌、表面接触菌4、较原、较原98版版GMP标准要求提高之处标准要求提高之处洁净区分级的改变原来有100级、1万级、10万级、3

18、0万级等，新版均改为与欧盟标准相当的A/B/C/D级。洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九条）对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一条）5、自净时间（恢复时间）、自净时间（恢复时间）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条）自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。226、目前国外无菌药品生产、目前国外无菌药品生产GMP比较表比较表参考标准参考标准描述描述分级分级ISPEISPE无菌指无菌指南南环境分级环境分级5 5级级7 7级级8 8级级受控未分受控未分级（有局级（有局部监控

19、）部监控）受控未分受控未分级（级（CNCCNC）欧盟欧盟GMPGMP附录附录1 1第第4 4卷无菌卷无菌药品的生产药品的生产（20092009年年3 3月月生效）（与生效）（与20072007年出版年出版的的PIC/SGMPPIC/SGMP附录附录1 1相似）相似）级别级别A AB BC CD D不作不作规定规定静态静态每立方米最大每立方米最大允许的微粒数允许的微粒数量量0.5m0.5m3520352035203520352000352000352000035200005m5m2020（ISO4.8ISO4.8）2929290029002900029000动态动态每立方米最大每立方米最大允许的

20、微粒数允许的微粒数量量0.5m0.5m3520352035200035200035200003520000不作不作规定规定5m5m2020290029002900029000不作不作规定规定最大活微生物的标准是最大活微生物的标准是cfu/mcfu/m3 31 1101010010020020023参考标准参考标准描述描述分级分级ISPEISPE无菌指无菌指南南环境分级环境分级5 5级级7 7级级8 8级级受控未受控未分级（分级（有局部有局部监控）监控）受控未分受控未分级（级（CNCCNC）FDAFDA，20042004年年1010月出版月出版的工业指南的工业指南；无菌工艺；无菌工艺指南指南动动

21、态态每立方英尺每立方英尺最大允许的最大允许的微粒数量微粒数量0.50.5m mISO5ISO5（ClassClass100100）ISO7ISO7（ClassClass1000010000）ISO8ISO8（ClassClass10000100000 0）不作不作规定规定见见ISPEISPE生生物制药的物制药的指南指南浮游菌的标准是浮游菌的标准是cfu/mcfu/m3 31 11010100100不作不作规定规定24二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法（一）无菌药品的质量（一）无菌药品的质量质量源于设计质量源于设计质量形成于生产全过程质量形成于生产全过程无菌

22、产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试25结合结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程业主单位设计单位业主单位设计单位 目标目标/要求（项目设计）要求（项目设计）四单位四单位 URS制定制定 设计确认（设计确认（DQ） 安装确认（安装确认（IQ） 运行确认（运行确认（OQ）业主单位业主单位 性能确认（性能确认（PQ） 产品工艺性能确认产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证（原产品工艺验证PV） 商业化生产商业化生产 持续工艺核查持续工艺核查四单位四单位=业主单位供货商设计单位工程公司业主单位供货

23、商设计单位工程公司26（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤1、确定无菌生产核心区、确定无菌生产核心区无菌生产核心区概念（高风险操作区）无菌生产核心区概念（高风险操作区）核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。如何确定无菌生产核心区？如何确定无菌生产核心区？A、产品流向、产品流向B、容器、容器/包装物流向包装物流向C、操作人员、操作人员D、工艺设备、工艺设备27 2、无菌

24、生产典型的核心区、无菌生产典型的核心区无菌药品的分装无菌药品的分装/灌装区灌装区灭菌后的小瓶灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域胶塞进入无菌操作的区域产品产品/容器在无菌操作区内暴露的区域容器在无菌操作区内暴露的区域任何与产品容器相连接的区域任何与产品容器相连接的区域灭菌后的容器灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域采用热压灭菌的容器采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域作区内的冷却区域容器容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区包装

25、物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区无菌过滤器的连接、打开和组装区域无菌过滤器的连接、打开和组装区域灭菌后的设备的组装灭菌后的设备的组装28 （三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制1、核心区的污染类型、核心区的污染类型尘埃粒子污染尘埃粒子污染微生物污染微生物污染292、污染物来源及降低风险的方法、污染物来源及降低风险的方法污染污染类型类型举例举例来源（举例）来源（举例）降低风险的方法降低风险的方法（消除污染或稀释通风）（消除污染或稀释通风）非活性非活性(微粒微粒)金属微粒金属微粒服装纤维服装纤维设备设备操作人员的服装操作人

26、员的服装外界空气外界空气供水供水通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通风或稀释通风系统去除内部污染。风或稀释通风系统去除内部污染。与产品接触部件的清洁和灭菌与产品接触部件的清洁和灭菌穿和脱工作服区域分开穿和脱工作服区域分开纯化水系统纯化水系统活性活性(微生物微生物)细菌细菌（繁殖体和芽（繁殖体和芽孢）孢）酵母菌、霉酵母菌、霉菌菌人员人员水水外界空气外界空气设备、工具设备、工具辅料、活性成分辅料、活性成分使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程度的减少或消除对无菌核心区的干扰度的减少或消除对无菌核心

27、区的干扰用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子穿和脱工作服区域分开穿和脱工作服区域分开溶液的无菌过滤（溶液的无菌过滤（0.2m）用蒸汽或辐射对容器用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌胶塞进行灭菌内毒素（内毒素（并不总与并不总与空气中的空气中的浮游菌有浮游菌有关）关）来源某些微生来源某些微生物的细胞膜碎物的细胞膜碎片（通常在水片（通常在水中）中）湿的设备更换组件，湿的设备更换组件，湿的容器湿的容器/胶塞暴露的胶塞暴露的一段时间后一段时间后限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。热的氢氧化纳溶液热的氢氧化纳溶液干热灭菌（

28、干热灭菌（250），时间依据具体设备制定），时间依据具体设备制定30 3、环境污染控制方法、环境污染控制方法常规的洁净室技术常规的洁净室技术限制进出隔离系统（限制进出隔离系统（RABS）隔离器隔离器无菌药品生产首选隔离器无菌药品生产首选隔离器（五）限制进出屏障系统（五）限制进出屏障系统（RABS）1、限制进出屏障系统（、限制进出屏障系统（RABS）定义：）定义：使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来，使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来，从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（级（A级）要求的无菌级）要求的无

29、菌操作系统。操作系统。31 2、限制进出屏障系统（、限制进出屏障系统（RABS）分类：）分类：主动型主动型RABS图图1：被动型被动型RABS图图2： 323、限制进出屏障系统（、限制进出屏障系统（RABS）特性：）特性：RABS并没有专用的设计模式，主要体现并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计质量源于设计”的特性的特性：硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔离。离。单向气流系统：为关键区域提供单向气流系统：为关键区域提供5级环境。级环境。手套口、半身衣和手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在灌装操作期

30、间，或自动化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的围护结构内部区域。接触到所有需要触及的围护结构内部区域。手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手套手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如）。如不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当的程序（如采用的程序（如采用RTP）送至）

31、送至RABS中，且在生产前无菌组装。中，且在生产前无菌组装。如环境监控材料、耗材、容器和胶塞等物料，应防止无菌表面与非如环境监控材料、耗材、容器和胶塞等物料，应防止无菌表面与非5级环境及人员接触，经传送装置送入。级环境及人员接触，经传送装置送入。33在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对RABS系统内对所有非产品接系统内对所有非产品接触表面进行触表面进行“高级别消毒高级别消毒”。 所在房间的洁净级别至少为动态条件下所在房间的洁净级别至少为动态条件下7级。级。有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为这种情况增加了对产品有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为

32、这种情况增加了对产品的风险，所以要求采用如下措施来维持的风险，所以要求采用如下措施来维持RABS保护的理念：保护的理念：-规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。-采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适当的采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适当的清场。清场。-当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保没有污染能够进入到关键区域。没有污染能够进入到关键区域。-在围护结构外的紧邻区域可能需要适当设置在围护结构外的紧邻

33、区域可能需要适当设置5级区域，以始终保证级区域，以始终保证RABS系统内部的系统内部的5级环境。这种情况的举例如下：级环境。这种情况的举例如下：要求在要求在RABS系统外去除高压灭菌包装的无菌设备的装配。系统外去除高压灭菌包装的无菌设备的装配。要求开门干预操作的所有设备界面（例如某些粉剂灌装操作）要求开门干预操作的所有设备界面（例如某些粉剂灌装操作）34（六）隔离器（六）隔离器1、隔离器定义、隔离器定义能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围环境隔离开来，内部符合环境隔离开来，内部符合ISO5级（级（A级）条件的净化装级）条件的净化装置。置。2、

34、隔离器分类、隔离器分类图图3：正压密闭型隔离器：正压密闭型隔离器图图4：正压开放式隔离器：正压开放式隔离器图图5：负压密闭型隔离器：负压密闭型隔离器35 （七）传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器系统比（七）传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器系统比较较1、传统型无菌洁净室：灌装设备与无菌操作人员的操、传统型无菌洁净室：灌装设备与无菌操作人员的操作同处一个洁净室环境，人员与生产环境隔离有限（如柔作同处一个洁净室环境，人员与生产环境隔离有限（如柔性塑料软帘），产品和与产品接触的暴露区域采用性塑料软帘），产品和与产品接触的暴露区域采用A级层级层流保护。流保护。2、关于压差：隔离器内部与环境有固定压

35、差。、关于压差：隔离器内部与环境有固定压差。RABS系统采用正压空气气流方式达到空气动力学隔离，无规定系统采用正压空气气流方式达到空气动力学隔离，无规定的压差。的压差。3、关于消毒：隔离器采用可重现的自动化系统（过氧、关于消毒：隔离器采用可重现的自动化系统（过氧化氢），化氢），RABS采用人工消毒方式（杀孢子剂）采用人工消毒方式（杀孢子剂）4、综合对比表、综合对比表传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器设计中需考虑传统洁净室、限制进出屏障系统和隔离器设计中需考虑的问题的问题 36 问题问题传统洁净室传统洁净室（单向流系统和垂帘）（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统限制进出屏障系统（RABS）隔离

36、器系统隔离器系统隔离程度隔离程度通过房间压差和洁净室通过房间压差和洁净室更衣系统进行隔离更衣系统进行隔离优于洁净室优于洁净室优于其它技术优于其它技术设施初始设施初始成本成本作为参考点作为参考点成本可能高于传统洁成本可能高于传统洁净室。净室。与设备相关成本较高与设备相关成本较高被动型系统在较高的洁被动型系统在较高的洁净环境中的占地面积较净环境中的占地面积较大大隔离器设备可能较为昂贵隔离器设备可能较为昂贵厂房投资和运行成本可大降低厂房投资和运行成本可大降低设施交付设施交付时间时间作为参考点作为参考点建造基础设施耗时较建造基础设施耗时较长长设施运行工作较复杂设施运行工作较复杂涉及更多项目元素和涉及更

37、多项目元素和供应商供应商设备更为复杂设备更为复杂设施的占地面积大大降低（不需要设施的占地面积大大降低（不需要无菌无菌更衣室等）更衣室等）37 问题问题传统洁净室传统洁净室（单向流系统和垂帘）（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统隔离器系统确认障碍确认障碍作为参考点作为参考点相应问题已经充分确定相应问题已经充分确定并易于解决并易于解决相应问题已经充分确定并易于相应问题已经充分确定并易于解决解决确认时间确认时间作为参考点，作为参考点，6到到9个个月月典型的为典型的为6到到9个月，但个月，但可能更长可能更长典型的为典型的为6至至9个月，但可能因个月，但可能因去污染

38、程序开发和验证而更长去污染程序开发和验证而更长较长的时间周期是其内在要求较长的时间周期是其内在要求的反映而不是存在任何无法克的反映而不是存在任何无法克服的技术障碍服的技术障碍运行成本运行成本作为参考点作为参考点可能稍高于传统洁净室可能稍高于传统洁净室比洁净室成本约低比洁净室成本约低75%，主要，主要与空调系统运行费用相关与空调系统运行费用相关其它节约费用包括洁净服、供其它节约费用包括洁净服、供应品、人力、环境监控应品、人力、环境监控38 问题问题传统洁净室传统洁净室（单向流系统和垂帘）（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统隔离器系统操作障碍操作障碍人员依赖性

39、高人员依赖性高对于已确定工艺的改动对于已确定工艺的改动很小很小已知的设备实体已知的设备实体易于从之前运行模式转易于从之前运行模式转换换与隔离器相比易于从现与隔离器相比易于从现有生产线进行改进有生产线进行改进需要新部件需要新部件必需改变旧模式必需改变旧模式环境处理环境处理 由穿洁净服的人员进行由穿洁净服的人员进行去污染操作去污染操作可重现性和验证不稳定可重现性和验证不稳定由穿洁净服的人员采用由穿洁净服的人员采用杀孢子剂进行高级别消杀孢子剂进行高级别消毒毒可重现性和验证不稳定可重现性和验证不稳定使用杀孢子剂通过自动化程序进行使用杀孢子剂通过自动化程序进行可重现的去污染操作可重现的去污染操作可以验证

40、可以验证对人员的对人员的影响影响严重受人员影响严重受人员影响在进行开门干预操作时在进行开门干预操作时环境隔离效果不如隔离环境隔离效果不如隔离器。器。生产有害产品时对操作生产有害产品时对操作人员的保护有限。人员的保护有限。更远离关键区域更远离关键区域生产有害产品时隔离器提高了操作生产有害产品时隔离器提高了操作人员的安全性人员的安全性隔离器存在的风险比隔离器存在的风险比RABSRABS低低39 问题问题传统洁净室传统洁净室（单向流系统和垂帘）（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统隔离器系统生产线生产线运行运行污染的风险取决于洁净污染的风险取决于洁净服和人员的行为

41、服和人员的行为与传统洁净室技术相比大与传统洁净室技术相比大大降低了污染的风险。大降低了污染的风险。由于由于RABSRABS系统缺乏确定的系统缺乏确定的压差，而是通过气流来克压差，而是通过气流来克服这一点，因此（相比较服这一点，因此（相比较而言）隔离器系统能够更而言）隔离器系统能够更进一步地降低风险。进一步地降低风险。因可实现完全且不间断的环境因可实现完全且不间断的环境隔离而使得污染风险更低隔离而使得污染风险更低清洁清洁人工人工在处理有害产品时比较困在处理有害产品时比较困难难对有害产品清洁方面要安全得对有害产品清洁方面要安全得多多可进行完全的在位清洗（可进行完全的在位清洗（CIPCIP）复杂性复

42、杂性作为参考点作为参考点系统的复杂性通常比隔离系统的复杂性通常比隔离器更低器更低更容易对传统洁净室工艺更容易对传统洁净室工艺设备进行改造设备进行改造要求更多的控制、设备和仪表要求更多的控制、设备和仪表去污染操作需要增加额外的部去污染操作需要增加额外的部件件系统和控制集成问题会非常重系统和控制集成问题会非常重要要40 问题问题传统洁净室传统洁净室（单向流系统和垂帘）（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统隔离器系统生产转换生产转换作为参考点作为参考点生产批次、部件更换生产批次、部件更换简便简便产品更换时更求内部产品更换时更求内部清洁清洁转换过程中生物污染转换过程

43、中生物污染的风险升高的风险升高生产批次、部件更换相对简便生产批次、部件更换相对简便产品更换时要求内部清洁产品更换时要求内部清洁新颖性新颖性作为参考点作为参考点很小很小有些公司几乎没有隔离器有些公司几乎没有隔离器有些公司具有大量经验有些公司具有大量经验尚未确定尚未确定的问题的问题作为参考点作为参考点与隔离器相比容易实与隔离器相比容易实施施技术仍在发展技术仍在发展有危险的新产品采用有危险的新产品采用隔离器可能更具有优势隔离器可能更具有优势一旦完全投入运行能力更强一旦完全投入运行能力更强更新的一种技术仍在发展更新的一种技术仍在发展有危险的新产品采用隔离器有危险的新产品采用隔离器可能更具有优势可能更具

44、有优势有害产品有害产品的密闭可的密闭可能性能性无无有限有限非常好非常好41 问题问题传统洁净室传统洁净室（单向流系统和垂帘）（单向流系统和垂帘）限制进出屏障系统限制进出屏障系统（RABS）隔离器系统隔离器系统法规前景法规前景越来越不被接受。越来越不被接受。不再是设计首选。不再是设计首选。公认对传统洁净室设备公认对传统洁净室设备而言是很大的进步，但是而言是很大的进步，但是在产品隔离方面不能与隔在产品隔离方面不能与隔离器相比。离器相比。公认为高级公认为高级行业展望行业展望不再是大型制药公司的不再是大型制药公司的设计选项。设计选项。很大程度上已经确证有很大程度上已经确证有有局限有局限不确定因素较少就

45、等于不确定因素较少就等于风险降低风险降低接受度和使用率越来越高。接受度和使用率越来越高。学习曲线问题（熟能生巧）导致初学习曲线问题（熟能生巧）导致初期成本增加和启动时间延长。期成本增加和启动时间延长。42三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念（一）关于粉针生产线（一）关于粉针生产线1、传统的一拖多模式、传统的一拖多模式粉针灌装机进出的传递带易交叉，无法进行有效的粉针灌装机进出的传递带易交叉，无法进行有效的A级保护。级保护。2、新建车间设计要求：最多采用一拖二、新建车间设计要求：最多采用一拖二采用平面设计模式，使传送带上小瓶能全程采用平面设计模式，使传送带上小瓶

46、能全程A级保护。级保护。图图643u （二）新版（二）新版GMP关于轧盖的要求关于轧盖的要求1、中国新版、中国新版GMP（2010年修订）对轧盖的环境要求：年修订）对轧盖的环境要求：B级背景下的级背景下的A级：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品级：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等。灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等。注：轧盖前产品视为处于未完全密封状态。注：轧盖前产品视为处于未完全密封状态。根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在盖操作可选择在C

47、级或级或D级背景下的级背景下的A级送风环境中进行了，级送风环境中进行了，A级送风级送风环境应当至少符合环境应当至少符合A级的静态要求。级的静态要求。2、欧盟、欧盟GMP要求，附录要求，附录1第第120条：条：小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作的方式完成，也可在无菌区小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作的方式完成，也可在无菌区之外以洁净的方式完成。在后一种情况下，小瓶应当在之外以洁净的方式完成。在后一种情况下，小瓶应当在A级条件保护级条件保护下，直到离开无菌操作区域，此后，压塞的瓶子应当在下，直到离开无菌操作区域，此后，压塞的瓶子应当在A级空气供应级空气供应的保护下，直至完成轧盖操作。的保

48、护下，直至完成轧盖操作。 443、轧盖的风险控制、轧盖的风险控制（1）布置优化）布置优化轧盖操作区与灌装操作区分开轧盖操作区与灌装操作区分开增加单独的吸风装置增加单独的吸风装置轧盖区相对灌装区负压轧盖区相对灌装区负压轧盖人员单独更衣轧盖人员单独更衣小瓶由灌装至轧盖过程中全程小瓶由灌装至轧盖过程中全程A级送风环境保护级送风环境保护（2）轧盖的洁净环境确定）轧盖的洁净环境确定轧盖设置在轧盖设置在C级区条件：级区条件：具有西林瓶缺塞和移塞探测及剔除装置，具有西林瓶缺塞和移塞探测及剔除装置，A级空气保护级空气保护轧盖设置在轧盖设置在B级区条件：级区条件：铝盖灭菌，轧盖机带除尘排风装置铝盖灭菌，轧盖机带

49、除尘排风装置（3）采用新型铝盖：）采用新型铝盖：直接在冻干完毕后的压塞过程中扣紧铝盖（直接在冻干完毕后的压塞过程中扣紧铝盖（B1OCORP公司）公司）454、新术语、新术语-A级空气供应（级空气供应（Grade A Air Supply）A级送风：空气通过级送风：空气通过HEPA过滤器过滤；过滤器过滤；静态下达到静态下达到A级区非活性微粒标准；级区非活性微粒标准；通过发烟试验证明对小瓶的有效保护，没有房间空气的夹带；通过发烟试验证明对小瓶的有效保护，没有房间空气的夹带；无单向流要求，但应当有空气流速的限值且是合理的。无单向流要求，但应当有空气流速的限值且是合理的。 46（三）关于（三）关于B级

50、区器具清洗、干燥、灭菌级区器具清洗、干燥、灭菌1、新版、新版GMP第第85条要求：已清洁的生产设备应当在清洁、干燥环境条要求：已清洁的生产设备应当在清洁、干燥环境下存放。下存放。如有干燥设备无争议如有干燥设备无争议采用房间洁净送风干燥则需验证。采用房间洁净送风干燥则需验证。2、B级区器具清洗、灭菌后的保存条件级区器具清洗、灭菌后的保存条件器具清洗后存放时间较长时（具体时间需验证）需层流保护器具清洗后存放时间较长时（具体时间需验证）需层流保护灭菌后存放需层流保护（即使有呼吸袋包装）灭菌后存放需层流保护（即使有呼吸袋包装）47（四）物料进入（四）物料进入B级区消毒方式级区消毒方式紫外隧道紫外隧道液

51、体化学消毒剂（带层流传递窗）液体化学消毒剂（带层流传递窗）气相过氧化氢（气相过氧化氢（VHP）电子束电子束 （食品和医疗器械使用较多）（食品和医疗器械使用较多） 物料进入物料进入B级区表面消毒效果需经过无菌区生物污染控制验证级区表面消毒效果需经过无菌区生物污染控制验证48（五）无菌区最大污染源（五）无菌区最大污染源人员污染人员污染1、操作人员的风险、操作人员的风险操作人员身上会散发大量的微粒操作人员身上会散发大量的微粒操作人员散发的微粒含有大量的微生物操作人员散发的微粒含有大量的微生物操作人员是无菌生产核心区内的最大污染源，也是最难控制的污染源操作人员是无菌生产核心区内的最大污染源，也是最难控

52、制的污染源2、操作人员产生的微粒数（、操作人员产生的微粒数（0.5m）最大最大-繁重的劳动，繁重的劳动，106个个/s穿普通衣服走路，穿普通衣服走路，105个个/s穿洁净工作服，小心的走路穿洁净工作服，小心的走路104/s105个个/s穿着完好的洁净工作服，小心的走路，穿着完好的洁净工作服，小心的走路，104个个/s493、操作人员四周的微粒产生对洁净区的影响、操作人员四周的微粒产生对洁净区的影响人员活动占据的空间人员活动占据的空间=236=36ft3人体平均占有的空间人体平均占有的空间=18ft3实际空间体积实际空间体积=18ft3假设开始时的洁净度是假设开始时的洁净度是100级，也就是每立

53、方英尺含级，也就是每立方英尺含0.5m微粒微粒100个；个；假设人体释放的假设人体释放的0.5m微粒数微粒数P=1104个个/s经过经过18秒后，该空间将含有秒后，该空间将含有18104=180000个微粒，此时每立方个微粒，此时每立方英尺空间含有的微粒数英尺空间含有的微粒数=180000/18ft3=10000个，也即个，也即10000级。级。经过经过3分钟（分钟（180秒）后，该空间的微粒数将达到秒）后，该空间的微粒数将达到1801104=1800000个。个。该空间的微粒数将超过该空间的微粒数将超过100000级级洁净区内人员四周的环境是最差的环境洁净区内人员四周的环境是最差的环境减少人工干预和人工干预方式至关重要减少人工干预和人工干预方式至关重要 504、操作人员的风险控制、操作人员的风险控制操作人员进出无菌生产核心区，必须遵循严格的更衣程序操作人员进出无菌生产核心区，必须遵循严格的更衣程序中国中国GMP（2010年修订）对操作人员进出洁净区域，有许多具体的年修订）对操作人员进出洁净区域，有许多具体的要求要求（新版（新