药源性肝损害(UC)

1、药源性肝损害(二)飞儿飞儿2006-08提提 要要药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害定义、分型及流行病学调查药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害的临床特点及影响因素药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害诊断及与鉴别诊断药源性肝损害的治疗药源性肝损害的治疗药源性肝损害的预防药源性肝损害的预防药源性肝损害的预后药源性肝损害的预后1、肝损害定义、分型及流行病学调查肝损害的定义肝损害的定义是指由药物或/及其代谢产物为起因而引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理形态。（药物性肝病）因暴露于一种药物或另一种非感染原而发生的与肝功能受损相关的肝损伤(药物相关性肝损害)。1989年1

2、2月欧洲和美国专家组成的专家达成共识,将肝损害定义为:血清丙氨酸转氨酶或结合胆红素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素水平同时升高，且其中一项指标高于正常值上限2倍以上。丙氨酸转氨酶水平高于正常值上限3倍和总胆红素水平高于正常值上限2倍作为一种联合试验，诊断有临床意义的肝脏检查异常，并通过分析其他临床数据进一步确诊。（2001年2月）血清酶学指标（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶）：肝损害的标志总胆红素和结合胆红素水平共同升高则是总体肝功能的指标Hys定律：肝功能指标和肝功能指标联合检测分型分型 药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。国际医学科学

3、组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”；如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。 按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。 药源性肝损害按其临床特征分型药源性肝损害按其临床特征分型 1急性药源性肝损害 急性肝炎型 急性脂肪肝型 急性肝内淤胆型 混合型 2慢性药源性肝损害 慢性肝炎型 慢性肝内淤胆型 慢性脂肪肝型 肝血管病变型 肝硬化 3其他 无症状性肝肿大肿瘤型 肝细胞性 混合性 胆汁淤积性（A

4、LT升高） （ALP升高+ALT升高） （ALP升高+TBL升高） 阿卡波糖 阿米替林 阿莫西林/克拉维酸对乙酰基酚 硫唑嘌呤 合成类固醇类别嘌呤醇 卡托普利 氯丙嗪胺碘酮 卡马西平 氯吡格雷巴氯芬克林霉素口服避孕药类Buproprion赛根定红霉素类氟西汀依那普利雌激素类HAART药物氟他胺依贝沙坦草药（卡法根和石蚕属植物）呋喃妥因米氮平异烟肼苯巴比妥酚噻嗪类酮康唑、赖诺普利苯妥英特比萘芬氯沙坦、甲氨蝶呤磺胺类三环类抗抑郁药NSAIDs、奥美拉唑曲酮唑帕罗西汀、吡嗪酰胺甲氧苄啶磺胺甲恶唑利福平、利培酮维拉帕米舍曲林、他汀类四环素类、曲酮唑曲伐沙星、丙戊酸药源性肝损害的流行性病学药源性肝损害的

5、流行性病学 药源性肝损害资料贫乏、分散并缺乏总结，得不到可靠的流行病学资料支持。 药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。占整个药物不良反应的10%-15%。而且仍呈不断上升的趋势。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%5%。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此其构成比低于国外(约0.46%1.08%)，但也并不少见 6060年代至年代至7070年代初，抗感染药物引起肝损害最常见。约年代初，抗感染药物引起肝损害最常见。约占所有药源性肝损害的占所有药源性肝损害的1/41/41/31/3 。各类药物引起肝损害的构成比（） 药物分类 构成比 药物分类 构成比 抗生素 34.5 激素类药 7.83

6、 抗肿瘤药 14.9 消化系统药 2.87抗结核药 12.4 影响代谢药 2.12心血管药 9.85 其他 6.34镇静及抗精神病药9.19近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变，抗结核药引起的近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变，抗结核药引起的肝损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害肝损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害。近年来各类药物引起肝损害的构成比（） 药物分类 例数 构成比抗结核药 141 33.7 中草药 99 23.7解热镇痛药 45 10.8抗肿瘤药 39 9.3抗真菌药 28 6.7抗生素 23 5.5心血管药 12 2.9消化系统药 9 2.2激素类药 7

7、1.7抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.5 总计 418 1002、肝损害的临床特点及影响因素临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查 1. 潜伏期 药源性肝损害多有一定的潜伏期，用药2周内发病者占5%70；8周内发病者达80%90；3个月以上发病者很少。2. 临床特点 发热为早期症状，约5775的患者用药后723d(平均14d)出现不规则的发热，随后出现消化道症状(约60)，皮肤瘙痒(约3565)，黄疸(约2560)，皮疹(约3045)。3. 实验室检查 肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸性粒细胞总数增加。（注意反映肝细胞损害胆汁淤积的血清酶） 不

8、同的药物引起肝损害的临床表现的差异异烟肼、氟烷、对乙酰氨基酚等以肝细胞坏死为主，其临床表现类异烟肼、氟烷、对乙酰氨基酚等以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎。似于病毒性肝炎。大剂量应用四环素可使肝细胞内脂肪沉着，临床表现类似妊娠急性大剂量应用四环素可使肝细胞内脂肪沉着，临床表现类似妊娠急性脂肪肝脂肪肝酒精性肝炎以酒精性肝炎以-谷氨酸转肽酶（谷氨酸转肽酶（GGTGGT）升高为主要特点。升高为主要特点。睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸等可引起肝内淤胆，临床表现类似于睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸等可引起肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。肝外梗阻或淤胆型肝炎。联苯双酯引起肝损害的主要特点是

9、谷草转氨酶（联苯双酯引起肝损害的主要特点是谷草转氨酶（ASTAST）明显升高。明显升高。影响药源性肝损害的因素药物本身的因素药物本身的因素 有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝损害。 如：四氯化碳、对乙酰氨基酚等。诱导或抑制P450的活性：如酒精诱导P450 2E1，能增强四氯化碳、对乙酰氨基酚的肝毒性。个体因素个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。如环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥英、氟烷的易感性。 药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。 原发病的影

10、响原发病的影响 原有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。肾功能损害能增加对四环素、别嘌呤醇的易感性。肝功能严重损害者，往往对一般剂量的镇静药特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。 性别和年龄的影响性别和年龄的影响 妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：肝肾功能减退，对某些药物的代谢能力降低；疾病增多，常采用多种药物合用，药物彼此干扰；肾小球滤过作用常减退，药物的血液浓度增高。其他目前尚不明了的影

11、响因素。如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，某些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。 疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响 一般对肝细胞有直接毒性的药物与给药剂量有关。剂量越大，疗程越长，肝损害越重。例如：服用黄药子的剂量越大，引起肝损害的潜伏期越短，病情越重；甲氨蝶呤累积总剂量大于1.5g，发生肝硬化危险性大。利福平、异烟肼联合用药较单一用药的肝毒性大；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。四环素静脉给药易出现肝毒性，口服很少出现。 饮酒不仅可造成酒精性肝损害，使体内

12、GSH的消耗过多或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，还可引起肝脏酶系统功能降低，增加甲氨蝶呤、异烟肼、对乙酰氨基酚的肝毒性。 营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。肥胖者对氟烷、对乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等药物肝毒性的易感性增加。饮食习惯和营养状况饮食习惯和营养状况3 3、肝损害的诊断及鉴别诊断、肝损害的诊断及鉴别诊断 药源性肝损害早期诊断的关键在于要对本症有高度的警惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药源性肝损害，问诊时应认真询问服药史及药物过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑药物，及时停药，

13、并观察停药后肝损害有无好转。服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药，要注意监测肝功能，一旦发现肝损害要及时进行全面检查，区分临床类型，及时发现重症病例，及早停药并治疗。 诊断依据诊断依据 服药史 临床表现与实验室检查 病理学检查 其他检查 诊断标准 CIOMS于1989年议定的药物所致肝损害的评价标准，过于复杂，不易执行。 遵循我国临床对临床病毒性肝炎的分型的习惯，综合CIOMS的意见，药源性肝损害严重程度的评价。肝损害严重程度的评价肝损害严重程度的评价 肝功能异常程度 肝损害程度 ALT、AST或ALP升高，正常上限2-10倍 轻度肝损害 或/和T-Bil上升，正常上限10倍 中度肝损害 或

14、/和T-Bil；85.5molL-1171molL-1 肝功能符合重型肝炎的诊断指标 重度肝损害 药物过敏反应所致的肝损害诊断标准药物过敏反应所致的肝损害诊断标准 服药开始后5-90天及离最后一次用药15天之内,出现肝功能障碍 首发症状: 发病初期： 药物敏感试验： 偶然再次用药： 具 或 者可确诊，具 或 者可以拟诊，在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损害程度 药源性肝损害的鉴别诊断药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损害的全身性疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害。 与病毒性肝炎的鉴别要点

15、与病毒性肝炎的鉴别要点 急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎鉴别。后二者多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在发病初期可有发热，一般3-5d体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。 慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎鉴别。乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，并有肝病的家族史或输血史等。 无用药史及药物过敏史。 肝炎病毒学检查为阳性。与酒精性肝炎的鉴别要点与酒精性肝炎的鉴别要点 有长期大量饮酒史； 多有酒精性周围神经病性损害； 血清-GGT明显升高，ASTALT升高； 戒酒后，酒精戒

16、断反应明显，戒酒后肝病好转。 与自身免疫性肝病的鉴别要点与自身免疫性肝病的鉴别要点 多见于女性； 常伴有肝外系统表现； 血沉加快，血清球蛋白明显升高； 自身抗体检查为阳性，有30的患者可检出狼疮细胞。 鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害物引起的肝损害 ？ 治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑为药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原

17、发病伴发肝损害。 4 药源性肝损害的治疗药源性肝损害的治疗 迄今尚缺乏特异的治疗方法，其处理对策以预防为主，定期监测，早期诊断、早期治疗。 停药：一旦诊断明确，立即停用与肝损害有关或可疑的药物，对化学结构相似的药物亦属禁忌，并注意观察患者在几天内病情是否得以改善； 加强支持疗法：患者应卧床休息，给予足够高热量与高蛋白饮食，食欲差者由静脉补充葡萄糖、维生素B族和维生素C； 加速药物的排泄：急性中毒的患者，可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可能通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除； 一般保肝药物治疗：当血清转氨酶升高或血浆白蛋白降低时，可酌情给予肌苷、肝泰乐、维

18、生素E及静脉输注血浆、白蛋白等，有出血倾向时可加用维生素K1等； 淤胆者肾上腺皮质激素治疗治疗，可用小剂量泼尼松治疗（20-30mg/d）因泼尼松可减轻毛细胆管的炎症，增加胆汁流量，但因其不良反应，使用不宜过长，可同时服用消胆胺以置换胆酸盐而阻断“肠肝循环”，减少胆酸的再吸收，能明显降低血中胆酸盐浓度，对消除瘙痒疗效好。丙谷胺有促进胆汁分泌的作用，对退黄和止痒疗效好。黄疸深者可静脉滴注甘草酸类药物，如甘利欣、强力宁等，还可选用门冬氨酸钾镁、茵栀黄注射液等药治疗。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid ,UDCA）是治疗药物所致肝内胆汁淤积的首选药。胆汗淤积患者每次口服苯巴比妥30

19、-60mg，1日4次，能使黄疸消退。 促进肝细胞再生：促肝细胞生长素能刺激肝细胞DNA合成及促进再生；易善力（Essentuale）含有人体中不能合成的“必需磷脂”多烯磷脂酰胆碱（PPC）对肝细胞再生和重建具有非常重要作用，能明显减轻中毒性肝损害的组织学变化及改善其肝功能；新鲜动干血浆：重症病例可酌情适量输注新鲜冻干血浆，有助于纠正凝血机制障碍。 前列腺素E（PGE）保护肝细胞的作用：肝实质细胞并不生成PGE，但它有PGE的受体，是PGE的靶细胞 特殊解毒剂治疗：如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素6静脉点滴。对乙酰氨基酚引起的肝坏死可用N-乙酰半胱氨酸解毒 有肝性脑病或出血等并发症时，则

20、按肝性脑病、出血等对症处理 肝移植5 5、药源性肝损害的预防、药源性肝损害的预防禁忌禁忌对患者肝功能储备情况的估计对患者肝功能储备情况的估计用药前应注意患者的个体状况用药前应注意患者的个体状况用药前应考虑并发病对肝脏的影响用药前应考虑并发病对肝脏的影响用药时应尽量避开的用药时应尽量避开的6 6种情况种情况加强用药过程中的监护加强用药过程中的监护对以往有药物过敏史或过敏体质的患者用药应特别对以往有药物过敏史或过敏体质的患者用药应特别注意的注意的4 4种情况种情况对有药物性肝损害病史的患者应避免再度使用相同对有药物性肝损害病史的患者应避免再度使用相同或化学结构相类似的药物或化学结构相类似的药物一旦出现肝功能异