中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南

1、中性粒细胞缺乏伴发热患者定义1.粒缺:指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)小于0.5l09/L或预计48 h后ANC小于 0.5l09/L,严重中性粒细胞缺乏指ANC小于0.1l09/L。 2.发热: 指单次口腔温度测定38.3（腋温 38）或38.0（腋温 37.7）持续超过1h。 应避免测定直肠温度（和直肠检查）需要指出的是：由于临床变异性，即使患者不满足上述定义，在甄别患者是否需要抗菌治疗时临床判断起着关键性作用。例如，对于一般情况不佳的患者，尤其是老年患者应重视感染时无发热或低体温表现。中性粒细胞缺乏伴感染的特点中性粒细胞缺乏伴感染的特点表现不典型，进展迅速，感染部位不明显发热可能是严

2、重潜在感染的唯一征象病原菌培养阳性率低可突然发生脓毒血症严重感染的发病率高 死亡率高2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer流行病学10%50%的实体肿瘤患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关死亡率高达11.0%。在目前国内医疗条件下,当外周血WBC 0.5l09/L时感染发生率明显增高。流行病学危险因素：CVC、消化道黏膜炎、3月内暴露广谱抗菌药和粒缺7d明确感染部位者5

3、4.7%，肺、上呼吸道、肛周、血流感染等能明确感染微生物的比例为13.0%，阴性菌占54.0%阴性菌：大肠、肺克、铜绿、嗜麦芽、鲍曼不动杆菌；阳性菌：凝固酶阴性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、链球菌属、金葡菌不同感染部位的致病菌差异，如血流感染以大肠、肺克、表皮葡萄球菌、铜绿和白念为主，肺感染则以铜绿、嗜麦芽、黄曲霉和鲍曼不动杆菌为主我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中耐药菌引起的感染数量呈增加趋势超广谱内酰胺酶(ESBL)阳性-大肠埃希菌属 50%60%-克雷伯菌属 40%50%耐药革兰阳性菌-包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例

4、超过90%，甚至达到100%。非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例中国CHINET细菌耐药监测网，2011-2014 医院内分离发酵菌所占比例波动于26.7%37.7%粒缺伴发热血液病患者的流调查显示非发酵菌在阴性菌中的检出比例为37.2%非发酵菌耐药发生率明显增高。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药发生率2014年的62.4% 诊断1. 进行病史询问和体格检查2. 实验室：至少每3d复查一次血常规、肝肾功能和电解质。建议PCT、CRP。3.微生物学：至少2次不同部位的两套血培养，如果存在CVC，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集。采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持

5、续发热，可以每隔23d进行1次重复培养。同时根据临床表现，对可能出现感染部位进行相应的微生物学粒缺伴发热患者的诊断流程患者风险评估高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者严重中性粒细胞缺乏（ANC0.1109/L）或预期粒缺持续7天有任一种医学合并症（包括但并不限于）血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻新发的神经系统改变或精神症状血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平5倍正常上限）肾功能不全（定义为肌酐清除率30ml/min)低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC7d病情不稳定

6、病情不稳定有临床合并症有临床合并症门诊应用抗菌药物门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物如能耐受和吸收，口服药物医疗服务便利：电话，交通工具医疗服务便利：电话，交通工具患者和医师共同决定患者和医师共同决定门诊观察门诊观察4-24h，保证经验性抗菌，保证经验性抗菌药物能够耐受且患者病情稳定才药物能够耐受且患者病情稳定才能进行门诊治疗能进行门诊治疗院内院内静脉应用抗菌药物静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单经验性抗菌药物单药药治疗治疗（以下任一种）（以下任一种）无复杂，无复杂，无耐药（升阶梯）无耐药（升阶梯）头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦头头孢他孢他啶啶头孢吡头孢吡

7、肟肟替卡替卡 西林、克拉维酸西林、克拉维酸根据病情、根据病情、X线摄片和（或）培养线摄片和（或）培养结果调整抗菌结果调整抗菌药物（复杂、耐药物（复杂、耐药）（降阶梯）药）（降阶梯）如果有效且满足出院治疗标准如果有效且满足出院治疗标准住院静脉应用抗菌药物住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌确诊感染需要静脉应用抗菌药物药物胃肠道不耐受胃肠道不耐受患者和医师共同决定患者和医师共同决定口服环丙沙星联合阿莫口服环丙沙星联合阿莫西林西林-克拉维酸克拉维酸左氧氟沙星左氧氟沙星 初始经验联合用药覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，同时联合抗革兰阳性菌药物：血液动力学不稳定或有其他严重血

8、流感染证据X线影像学确诊的肺炎在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌临床疑有导管相关严重感染（例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本）任何部位的皮肤或软组织感染；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。多项研究显示碳青霉烯暴露是诱发高度耐药细菌的独立危多项研究显示碳青霉烯暴露是诱发高度耐药细菌的独立危险因素：险因素：CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）SM（嗜麦芽窄食单胞菌）经验性抗菌药物治疗的调整经

9、验经验性抗菌药物治疗性抗菌药物治疗后后2-4d后后低危低危高危高危无法解释的发热无法解释的发热无法解释的发热无法解释的发热持续性发热持续性发热病情不稳定病情不稳定住院（如果是门住院（如果是门诊患者），静脉诊患者），静脉应用广谱抗菌药应用广谱抗菌药物治疗物治疗根据培养结果和根据培养结果和（或）感染（或）感染部位部位调调整抗菌药物整抗菌药物热退热退培养培养阴性阴性持续口服或静脉应持续口服或静脉应用抗菌药物直至用抗菌药物直至ANC 0.5109/L确诊感染确诊感染根据培养结果根据培养结果和（或）感染和（或）感染部位调整抗菌部位调整抗菌药物药物对于确诊感染，持续对于确诊感染，持续应用抗菌药物应用抗菌药物7-14d或更长，直至或更长，直至ANC 0.5109/L持续性发热持续性发热病情病情稳定稳定热退热退培养培养阴性阴性经验性抗菌药物经验性抗菌药物治疗不变，对感治疗不变，对感染部位进行评估染部位进行评估持续口服或静脉应持续口服或静脉应用抗菌药物直至用抗菌药物直至ANC 0.5109/L新新发现或感染恶化部位检查和再行发现或感染恶化部位检查和再行CT及及MRI检查检查感染加重部位菌感染加重部位菌培养培养/活检活检/引流引流评估给药剂量和抗菌谱是否适当评估给药剂量和抗菌谱是否适当考虑添加考虑添加经验性经验性抗真菌治疗抗真菌治疗对对血液动力学血液动力学不稳定不稳定