弛缓现象的解释

1、1 of 106弛緩現象的解釋弛緩現象的解釋 Relaxation Mechanism鍾孝文鍾孝文 教授教授台大電機系台大電機系 三軍總醫院放射線部三軍總醫院放射線部2 of 106為何會弛緩為何會弛緩 (relaxation) ? 弛緩弛緩 : evolution of magnetization T1 = longitudinal T2 = transverse 不外都是磁場的作用不外都是磁場的作用3 of 106T2 衰減的發生原因衰減的發生原因 失相失相 (dephasing) 磁偶極作用磁偶極作用 分子旋轉與滾動分子旋轉與滾動 很多很複雜很多很複雜 .4 of 106磁場影響旋進頻率

2、磁場影響旋進頻率 造成相角變化造成相角變化zyxM感受磁場小感受磁場小 旋進較慢旋進較慢感受磁場大感受磁場大 旋進較快旋進較快5 of 106磁場會受到個別氫原子核的干擾磁場會受到個別氫原子核的干擾而且分子還不斷滾動而且分子還不斷滾動BoH2O6 of 106磁鐵的相互作用磁鐵的相互作用 氫原子核氫原子核 = 小磁鐵小磁鐵 人體到處充滿著氫原子核小磁鐵人體到處充滿著氫原子核小磁鐵 人體內部是極度不均勻的磁場人體內部是極度不均勻的磁場 磁場不均勻磁場不均勻 = 失相失相 = 低信號低信號7 of 106計算一下計算一下 H2O 的兩個氫核距離的兩個氫核距離 0.16 nm 磁場強度磁場強度 +/

3、- 10 Gauss ! w w = g g Bo 共振頻率偏離共振頻率偏離 85,200 Hz8 of 106失相的速度失相的速度 1 / 85,200 Hz 0.012 msec 0.01 msec 左右左右，信號便衰減光，信號便衰減光 參考值參考值 : T1WI 之之 TE 10 msec Lung MRI : TE 1.2 msec9 of 106磁場受到的個別氫原子核靜態干擾磁場受到的個別氫原子核靜態干擾如果分子滾動緩慢如果分子滾動緩慢 則則 T2 0.01 msecBoH2O10 of 1060.01 msec 的的 T2 發生在分子運動緩慢的情形發生在分子運動緩慢的情形 “緩慢緩

4、慢” : 相對於相對於 0.01 msec 而而言言 固態分子固態分子 (冰冰，蛋白質結晶，蛋白質結晶 .) 固態分子的氫根本測不到固態分子的氫根本測不到 MRI 信號信號11 of 106液態水分子呢液態水分子呢 ? 固態分子固態分子 : 0 105 Hz 純水純水 : 0 1012 Hz 黏滯水黏滯水 : 0 109 Hz 組織水組織水 : 複雜複雜，待會兒再說待會兒再說12 of 106磁鐵相互的動態作用磁鐵相互的動態作用 水分子變動得實在太快了水分子變動得實在太快了 局部磁場時大時小局部磁場時大時小 原本離共振造成的失相反而不明顯原本離共振造成的失相反而不明顯 T2 長長 (motio

5、n narrowing)13 of 106磁場受到的個別氫原子核動態干擾磁場受到的個別氫原子核動態干擾如果分子滾動極快速如果分子滾動極快速 靜態干擾反而不明顯靜態干擾反而不明顯BoH2O14 of 106分子滾動速率與分子滾動速率與 T2 分子滾動速率愈低，弛緩愈快分子滾動速率愈低，弛緩愈快 愈接近固態，愈接近固態， T2 愈短愈短 T2 變長變長 分子運動較快分子運動較快 偏向非偏向非黏滯性液體黏滯性液體15 of 106剛才是剛才是 T2 T1 又如何又如何 ? T1 : longitudinal relaxation 高低能階氫核的高低能階氫核的 transition 什麼造成人體磁鐵縱

6、向量改變什麼造成人體磁鐵縱向量改變 ?16 of 106射頻激發射頻激發人體磁鐵人體磁鐵 M 被偏折離開被偏折離開 z 軸軸zyxBoBoB1M17 of 106T1 的影響因素的影響因素 射頻脈衝激發射頻脈衝激發 : 磁向量大小改變磁向量大小改變 時變磁場可改變人體磁鐵大小時變磁場可改變人體磁鐵大小 只要變化頻率大約是只要變化頻率大約是 63.87 MHz 時變磁場愈多時變磁場愈多，愈加速愈加速 T1 弛緩弛緩18 of 106時變磁場的來源時變磁場的來源 氫原子核氫原子核 = 小磁鐵小磁鐵 隨機的分子滾動隨機的分子滾動 (熱能熱能) 小磁鐵滾動小磁鐵滾動 時變磁場時變磁場19 of 106

7、磁場受到的個別氫原子核動態干擾磁場受到的個別氫原子核動態干擾分子振動若接近拉莫頻率分子振動若接近拉莫頻率 作用類似作用類似 RF 脈衝脈衝BoH2O20 of 106時變磁場的變化快慢時變磁場的變化快慢 必須在必須在 Larmor frequency 附近附近 顯然與分子滾動速率有關顯然與分子滾動速率有關 固態分子滾動慢固態分子滾動慢，液態分子快液態分子快 T1 弛緩速率便不同弛緩速率便不同21 of 106分子滾動速率比較分子滾動速率比較 固態分子固態分子 : 0 105 Hz 純水純水 : 0 1012 Hz 黏滯水黏滯水 : 0 109 Hz 比較比較 : 63.87 MHz 108 H

8、z22 of 106分子滾動速率與分子滾動速率與 T1 弛緩弛緩斜線面積愈大斜線面積愈大 弛緩愈快弛緩愈快 (T1 愈短愈短)固態分子固態分子黏滯水黏滯水自由水自由水分佈多寡分佈多寡速率速率23 of 106分子滾動速率與分子滾動速率與 T1 在在 108 Hz 範圍附近的運動愈多範圍附近的運動愈多，相，相當於當於 RF 愈多，弛緩愈快愈多，弛緩愈快 黏滯水黏滯水 T1 最短最短 T1 變長變長 分子運動情形改變分子運動情形改變24 of 106純水的黏滯性純水的黏滯性 (分子運動分子運動) 與與 T1 弛緩弛緩純水的分子運動愈快純水的分子運動愈快 T1 愈長愈長分佈多寡分佈多寡速率速率拉莫頻

9、率拉莫頻率25 of 106弛緩弛緩 與與 磁偶極作用磁偶極作用 Dipole-dipole coupling 靜態靜態 : 加速加速 T2 弛緩弛緩 動態動態 : 加速加速 T1 與與 T2 弛緩弛緩 所以所以 T1 必然比必然比 T2 長長26 of 106如果你喜歡數學如果你喜歡數學 T11 + w w02 t tC21 + 4w w02 t tC21t tC 4t tC= K + T2 2 1 + w w02 t tC2 1 + 4w w02 t tC21 K5t tC2t tC= 3 t tC+ + 160p p2r63m m2h2g g4K =27 of 106BPP Theory

10、 (1948) Bloembergen-Purcell-Pound 理論理論 適用範圍包含固態、黏滯液、非黏適用範圍包含固態、黏滯液、非黏滯液等滯液等 成功預測成功預測 T1、T2 與主磁場之關係與主磁場之關係28 of 106T1 及及 T2 與分子運動速度的關係與分子運動速度的關係Bloembergen-Purcell-Pound theoryT1T2固體固體黏滯水黏滯水自由水自由水1010.10.010.001seccorrelation time29 of 106人體組織中的情形如何人體組織中的情形如何 ? 嘿嘿嘿嘿 那就沒那麼容易了那就沒那麼容易了 ! 7.5 頁頁 vs. 29.5

11、 頁頁 28 slides vs. 19 slides 不過也好，表示以下不是重點不過也好，表示以下不是重點30 of 106人體組織中的情形如何人體組織中的情形如何 ? 組織組織 水溶液水溶液 1.5T 之下之下，以水的弛緩為主，以水的弛緩為主 但是受到大分子存在的影響但是受到大分子存在的影響 蛋白質、蛋白質、脂質脂質、電解質電解質 .31 of 106組織的化學成份組織的化學成份 (老鼠老鼠)(g/kg)脂質脂質 蛋白質蛋白質DNA/RNA 鈉鈉/鉀離子鉀離子腦腦 97 110 2.66 4.93骨骼肌骨骼肌 60 200 2.70 0.133心肌心肌 - - - 0.139小腸小腸 65

12、 - 1.65 3.563脾臟脾臟 91 227 17.80 2.991肝臟肝臟 60 191 12.33 3.783腎臟腎臟 82 180 - 19.44水晶體水晶體 - 445 0.2 -紅血球紅血球 - 300 0.0 -32 of 106溶質對水分子弛緩之影響溶質對水分子弛緩之影響 組織中電解質的影響較小組織中電解質的影響較小 濃度太低濃度太低，作用有限，作用有限 除非是順磁性重金屬離子除非是順磁性重金屬離子 MR contrast agent !33 of 106組織水與蛋白質分子的作用組織水與蛋白質分子的作用Bound water 類似黏滯液類似黏滯液蛋蛋白白質質自由水自由水Bou

13、nd water自由水自由水34 of 106溶液中的水的結構溶液中的水的結構 蛋白質大分子附近的水類似黏滯水蛋白質大分子附近的水類似黏滯水 氫鍵吸引力之作用氫鍵吸引力之作用，使得水分子運使得水分子運動減緩動減緩 (bound water) 黏滯水黏滯水 T1 及及 T2 均短均短35 of 106氫鍵氫鍵 與與 Bound Water靠近蛋白質分子處的水分子靠近蛋白質分子處的水分子 運動受到限制運動受到限制OHHOHH蛋蛋白白質質分分子子極極性性區區36 of 106溶液中的水的弛緩溶液中的水的弛緩 Bound 與與 free water 之化學交換之化學交換 快速的化學交換使弛緩速率成為兩

14、快速的化學交換使弛緩速率成為兩者之平均者之平均 R1 = A x R1a + B x R1b T1 改變代表可能是比例改變改變代表可能是比例改變37 of 106化學交換化學交換 (Chemical Exchange)簡單的化學式簡單的化學式H-O-H (bound) + H-O-H (free)H-O-H (bound) + H-O-H (free)38 of 106組織水與蛋白質分子的作用組織水與蛋白質分子的作用Bound water 類似黏滯液類似黏滯液蛋蛋白白質質自由水自由水Bound water自由水自由水39 of 106慢速化學交換呢慢速化學交換呢 ? 發生在水與脂質混合液中發生

15、在水與脂質混合液中 T1 弛緩曲線變成兩個成份弛緩曲線變成兩個成份 比較複雜比較複雜，臨床不太用得上，臨床不太用得上40 of 106化學交換化學交換 (Chemical Exchange)簡單的化學式簡單的化學式H-O-H (bound) + H-O-H (free)H-O-H (bound) + H-O-H (free)41 of 106慢速化學交換的慢速化學交換的 T1 弛緩曲線弛緩曲線變成兩個成份變成兩個成份信號強度信號強度時間時間42 of 106Relaxation 改變的臨床意義改變的臨床意義 組織水的成份變化組織水的成份變化 自由水、氫鍵水、蛋白質、自由水、氫鍵水、蛋白質、脂質

16、脂質 蛋白質聚合情況蛋白質聚合情況 化學交換化學交換 (chemical exchange) 速率速率43 of 106蛋白質分子聚合現象蛋白質分子聚合現象蛋白質分子聚合使蛋白質分子聚合使 bound water 相對減少相對減少44 of 106例例 : Cytolysis 細胞水解細胞水解 大量的水大量的水 相對上蛋白質分子濃度減低相對上蛋白質分子濃度減低 Bound water 減少減少，free water 增多增多 整體組織整體組織 T1 及及 T2 增加增加45 of 106備註備註 : 弛緩現象的複雜性弛緩現象的複雜性 簡單水溶液現象不全解釋組織弛緩簡單水溶液現象不全解釋組織弛緩

17、 自由水、氫鍵水、結構水自由水、氫鍵水、結構水 水分子的不規則運動水分子的不規則運動 (短短 T2) . 特異性低，且至今仍未完全明朗特異性低，且至今仍未完全明朗46 of 106組織水與蛋白質分子的作用組織水與蛋白質分子的作用更複雜的分類更複雜的分類蛋蛋白白質質自由水自由水Structured water自由水自由水Bound water47 of 106成人胰臟電子顯微鏡影像成人胰臟電子顯微鏡影像 (6000 倍倍)極端複雜的結構極端複雜的結構 使弛緩現象不易一以概之使弛緩現象不易一以概之48 of 106弛緩現象廣泛卻簡單的應用弛緩現象廣泛卻簡單的應用 反正都是反正都是 T1WI 或或

18、T2WI 已可以看出病灶對比已可以看出病灶對比 T1 及及 T2 變化特定性低變化特定性低 自有生化病理檢驗協助自有生化病理檢驗協助49 of 106MRI 的對比劑的對比劑Contrast Agent for MRI鍾孝文鍾孝文 教授教授台大電機系台大電機系 三軍總醫院放射線部三軍總醫院放射線部50 of 106溶質對水分子弛緩之影響溶質對水分子弛緩之影響 組織中電解質的影響較小組織中電解質的影響較小 濃度太低濃度太低，作用有限，作用有限 除非是順磁性重金屬離子除非是順磁性重金屬離子 MR contrast agent !51 of 106目前經目前經 FDA 批准的對比劑批准的對比劑 縮短

19、組織之縮短組織之 T1 弛緩時間弛緩時間 使使 T1 影像之信號上升影像之信號上升 (亮亮) 為什麼可以改變為什麼可以改變 T1 ? 縮短組織之縮短組織之 T2(*) 弛緩時間弛緩時間52 of 106T1 的影響因素的影響因素 (才剛提過才剛提過) 射頻脈衝激發射頻脈衝激發 : 磁向量大小改變磁向量大小改變 時變磁場可改變人體磁鐵大小時變磁場可改變人體磁鐵大小 只要變化頻率大約是只要變化頻率大約是 63.87 MHz 時變磁場愈多時變磁場愈多，愈加速愈加速 T1 弛緩弛緩53 of 106分子滾動速率與分子滾動速率與 T1 弛緩弛緩斜線面積愈大斜線面積愈大 弛緩愈快弛緩愈快 (T1 愈短愈短

20、)固態分子固態分子黏滯水黏滯水自由水自由水分佈多寡分佈多寡速率速率54 of 106時變磁場的另一種來源時變磁場的另一種來源 電子電子 = 不小的磁鐵不小的磁鐵 磁矩比氫核大磁矩比氫核大 658 倍倍 ! 電子的磁性顯著干擾鄰近磁場電子的磁性顯著干擾鄰近磁場 電子到處都是電子到處都是 天下大亂天下大亂 ?55 of 106電子磁矩比質子大電子磁矩比質子大 658 倍倍電子的存在將顯著干擾鄰近磁場電子的存在將顯著干擾鄰近磁場電子電子 : 體積小體積小磁性強磁性強質子質子 : 體積大體積大磁性弱磁性弱56 of 106平常的狀態平常的狀態 電子在各種分子離子中均成對出現電子在各種分子離子中均成對出

21、現 電子在靜磁場中只有兩個方向電子在靜磁場中只有兩個方向 平行平行 (低位能低位能)、反平行、反平行 (高位能高位能) 磁性兩兩抵消磁性兩兩抵消 (庖立不相容原理庖立不相容原理)57 of 106成對出現的電子成對出現的電子磁性兩兩相抵消磁性兩兩相抵消NaCl (氯化鈉氯化鈉)58 of 106少數的例外少數的例外 自由基自由基 (free radicals) 重金屬離子重金屬離子 (過渡元素、稀土族過渡元素、稀土族) 內層軌域具有未成對電子內層軌域具有未成對電子 Cu+2 (1), Mn+2 (5), Gd+3 (7) .59 of 106含含 “未成對電子未成對電子” 物質物質 具有具有

22、“順磁性順磁性” (paramagnetic) 正常情況下人體含量極少正常情況下人體含量極少 人體組織之人體組織之 T1 受電子影響小受電子影響小 如果外加如果外加 T1 變化即明顯變化即明顯60 of 106氫原子核受到未成對電子的磁場干擾氫原子核受到未成對電子的磁場干擾分子滾動若接近拉莫頻率分子滾動若接近拉莫頻率 作用仍類似作用仍類似 RF 脈衝脈衝BoH2O61 of 106分子滾動速率與分子滾動速率與 T1 弛緩弛緩順磁性物質增加斜線面積順磁性物質增加斜線面積 加速加速 T1 弛緩弛緩 (T1 短短)固態分子固態分子黏滯水黏滯水自由水自由水分佈多寡分佈多寡速率速率拉莫頻率拉莫頻率62

23、of 106電子時變磁場對電子時變磁場對 T1 之影響之影響 大磁性造成磁場變化大磁性造成磁場變化 拉莫共振頻率變寬拉莫共振頻率變寬 可加速可加速 T1 弛緩的運動成份多弛緩的運動成份多 T1 變短變短 T1WI 變亮變亮63 of 106過渡元素與稀土族金屬離子弛緩效應過渡元素與稀土族金屬離子弛緩效應Weinman et al., AJR 142:619, 1984Gd+310Cr+3 Mn+2 Fe+3 Fe+2 Co+2 Ni+2 Cu+2 Eu+2 Gd+3 Tb+3 Dy+3 Er+36428弛緩相對效應弛緩相對效應 (relative relaxivity)64 of 106最適合

24、的對比劑選擇最適合的對比劑選擇 Gd+3 (Gadolinium; 釓釓) 7 個未成對電子個未成對電子，磁性強，磁性強 加速加速 T1 弛緩的效果最明顯弛緩的效果最明顯65 of 106那趕快打入靜脈呀那趕快打入靜脈呀 Patient dies (重金屬中毒重金屬中毒) Protein or oxygen binding 需要螯合物需要螯合物 “包裝包裝” 減低毒性但不影響弛緩加速太多減低毒性但不影響弛緩加速太多66 of 106FDA 已批准準的已批准準的 Gd 螯合物螯合物類似的類似的 multi-arm organic ligand 結構結構Gd-DTPA (Magnevist) Gd

25、-DOTA (Dotarem)Gd-DTPA-BMA (Omniscan) Gd-HP-DO3A (Prohance)67 of 106上市的上市的 MRI T1 對比劑對比劑 Magnevist (Schering) ProHance (Bracco) OmniScan (Nycomed) Dotarem (Guerbet)68 of 106Gd-DTPA (Magnevist) 的三維結構的三維結構安全而仍有效的結構安全而仍有效的結構69 of 106現在可以打入靜脈了現在可以打入靜脈了 那到底什麼部份會那到底什麼部份會 enhance ? 除了血管之外除了血管之外70 of 106對比劑

26、的對比劑的 MRAPeripheral Arteries71 of 106以腦部為例以腦部為例 Gd-DTPA 大分子無法穿透血腦障大分子無法穿透血腦障 腦部微血管只佔極小比例腦部微血管只佔極小比例 (4%) 正常腦實質中看不到亮信號正常腦實質中看不到亮信號 BBB 破壞處就可以破壞處就可以 enhance !72 of 106劃分出劃分出 Tumor 的的 BoundaryPre-contrastPost-contrast73 of 106Multiple Sclerosis (Sub)acute : 血管週邊組織發炎血管週邊組織發炎 BBB 通透性增加通透性增加 Chronic : gli

27、osis, demyelination 不會由不會由 Gd enhance 起來起來74 of 106Multiple SclerosisPre-contrastPost-contrastreactivation75 of 106腎臟囊腫腎臟囊腫 (Kidney Cyst)Pre-contrastPost-contrast76 of 106對比劑濃度對比劑濃度 臨床劑量臨床劑量 : 0.1 mmol/Kg 在此附近濃度愈高在此附近濃度愈高 enhance 愈多愈多 我不是說一定要打三倍劑量我不是說一定要打三倍劑量77 of 106劑量的差異劑量的差異 (metastasis)Single do

28、seTriple dose78 of 106由劑量推測由劑量推測 3T 主磁場強主磁場強 順磁性效應強順磁性效應強 組織組織 T1 又增長又增長 3T 所需所需 Gd 劑量應少於劑量應少於 1.5T 或者相同劑量可達更明顯效果或者相同劑量可達更明顯效果79 of 106MRI 對比劑的安全性對比劑的安全性 穩定性穩定性 : 螯合物不應在人體中分解螯合物不應在人體中分解 分解前即已排泄出體外分解前即已排泄出體外 (尿液尿液) 上市前的上市前的 LD50 study 50% 的老鼠會致死的劑量的老鼠會致死的劑量80 of 106LD50 StudyGd-DTPAMagnevist10Gd-DOPA

29、Dotarem10Gd-DTPA-BMA Omniscan34Gd-HP-DO3AProHance12GdCl30.20.5Gd(OH)30.1一半老鼠死亡劑量一半老鼠死亡劑量 (mmol/Kg)81 of 106對比劑安全性的考量對比劑安全性的考量 還有很多其他因素還有很多其他因素 Biodistribution Excretion pathway 不在我們討論範圍內不在我們討論範圍內82 of 106已上市已上市 MRI 對比劑之比較對比劑之比較 同樣都是用同樣都是用 Gd 螯合物也十分相像螯合物也十分相像 Enhance 情況也相近情況也相近 離子性與非離子性離子性與非離子性 ?83 o

30、f 106都是都是 intravascular 對比劑對比劑 安全性很高安全性很高 使用的過敏病例使用的過敏病例 (1994) : Magnevist : 13 in 5,900,000 一名死亡、一名一名死亡、一名 coma84 of 106對比劑安全性的考量對比劑安全性的考量 LD50 只是顯影劑的整體毒性只是顯影劑的整體毒性 腎功能異常者就未必了腎功能異常者就未必了 最新範例最新範例 : OmniScan 與與 NSF 腎因性全身纖維化病變腎因性全身纖維化病變85 of 106Nephrogenic Systemic Fibrosis86 of 106原因推測原因推測 NSF 患者都做過

31、患者都做過 CE-MR，並且都有，並且都有腎功能異常腎功能異常 (反之不成立反之不成立) 腎功能異常者無法排出顯影劑腎功能異常者無法排出顯影劑 病患皮膚病患皮膚 biopsy 中找到中找到 Gd87 of 106原因推測原因推測 無法證明是無法證明是 Gd 引起引起 (螯合物螯合物 ?) 但是證據已經指向與顯影劑有關但是證據已經指向與顯影劑有關 向全球發出警示向全球發出警示 (RSNA, ISMRM, FDA, 衛生署衛生署 )88 of 106MRI 對比劑的變化對比劑的變化 換換 Gd ? 同樣是改變同樣是改變 T1，變化較少，變化較少 換換 chelate ? 對比劑路徑不同，變化多樣對

32、比劑路徑不同，變化多樣89 of 106對比劑的變化例對比劑的變化例 Vasovist (Schering, MS-325) Blood pool agents 可可 bind 在在 serum albumin 上，上，維持較久維持較久 enhancement90 of 106MS-325 的的 Phase II Trial (ICA)5 分鐘後分鐘後50 分鐘後分鐘後91 of 106MS-325 的的 Phase II Trial (ICA)5 分鐘後分鐘後傳統傳統 DSA92 of 106對比劑的變化例對比劑的變化例 Liver-specific (原理不再詳談原理不再詳談) Gd :

33、Primovist (Schering), MultiHance (Bracco) Mn : Teslascan (GE, MnDPDP)93 of 106對比劑的其他效應對比劑的其他效應 T2 永遠小於永遠小於 T1 ? T1 減短後減短後 T2 也跟著減短也跟著減短 ? 會的會的 ! 腦實質腦實質 T2 T1，看不出效果看不出效果94 of 106對比劑的其他效應對比劑的其他效應 Gd 是順磁性物質是順磁性物質 - 大磁鐵大磁鐵 難道不會扭曲主磁場嗎難道不會扭曲主磁場嗎 ? 會的會的 ! T2* 變短變短 ! Brain perfusion MRI !95 of 106目前經目前經 FDA 批准的對比劑批准的對比劑 縮短組織之縮短組織之 T1 弛緩時間弛緩時間 使使 T1 影像之信號上升影像之信號上升 (亮亮) 為什麼可以改變為什麼可以改變 T1 ? 縮短組織之縮短組織之 T2(*) 弛緩時間弛緩時間96 of 106FDA 批准的批准的 T2 對比劑對比劑 氧化鐵膠狀粒子氧化鐵膠狀粒子 SuperParamagnetic Iron Oxide 利用鐵質的強順磁性直接扭曲