吡柔比星黏膜下注射加单次灌注预防膀胱癌复发

1、吡柔比星黏膜下注射加单次灌注预防膀胱癌复发【摘要】 目的： 探讨吡柔比星(THP)黏膜下注射加单次灌注预防膀胱癌术后复发的临床疗效和安全性. 方法： 膀胱癌65例，均行膀胱部分切除术，随机分为A，B两组，A组：34例，术中THP多中心黏膜下注射，并行膀胱灌注1次；B组：31例，术后定期THP膀胱灌注. 65例患者随访17（平均3.4）a. 结果： A组3例复发，复发率8.8（3/34）；6例出现膀胱刺激症状或血尿，发生率17.6（6/34）. B组9例复发，复发率29.0（9/31）；13例出现不良反应，发生率41.9（13/31）. 两组复发率和不良反应发生率的差异均有统计学意义（P0.05

2、）. 结论： 手术同期黏膜下注射加单次膀胱灌注THP是预防膀胱癌术后复发的有效方法，具有不增加患者痛苦、一次完成、操作简单、费用低、安全、副作用少等优点. 【关键词】 膀胱肿瘤；吡柔比星；注射，黏膜下；投药，膀胱内；复发 0引言 膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，临床上常采用经尿道电切术或膀胱部分切除术，但术后复发率高， 3 a内复发率达5070，其中1020肿瘤复发后恶性程度和浸润程度增加1-2. 我们术中应用吡柔比星2?R?4?O?tetrahydropyranyl?doxorubicin, THP膀胱黏膜下注射加单次灌注预防膀胱癌复发，并与THP术后多次膀胱灌注对照，对其临床疗效和安全性做

3、前瞻性研究，报道如下. 1对象和方法 1.1对象2000?05/2006?08西安市铁路医院泌尿外科共收治膀胱癌患者65（男51，女14）例，年龄3977（平均56.2）岁；原发性肿瘤58例，复发性肿瘤7例；单发肿瘤56例，多发肿瘤9例；临床分期： Ta15例，T131例，T219例；病理证实均为移形细胞癌：G1 14例，G2 35例，G3 16例. 随机分为A，B两组，A组34例，B组31例，两组间以上特征均无统计学差异，均行膀胱部分切除术（包括单侧输尿管移植6例）. 1.2方法A组： 术中膀胱部分切除后，THP 20 mg+注射用水40 mL行多中心膀胱黏膜下注射，使之浸润到整个膀胱黏膜下

4、，重点在切缘、膀胱三角及颈部，注射时回抽确认未刺入血管，并切记勿注入肌层. 膀胱缝合完成前，膀胱内注入THP 30 mg+蒸馏水30 mL，保留40 min后自导尿管流出. 术后1, 7, 14 d化验血常规、尿常规、肝功、肾功，并行心电图检查. B组：术后1 wk开始自导尿管注入THP 30 mg+蒸馏水30 mL，每10 min更换一次体位，保留40 min后自导尿管放出. 1次/wk，共8次；以后1次/mo，持续1 a. 每次灌注前化验血常规、尿常规、肝功、肾功及行心电图检查. 术后第1年，两组所有患者每3 mo行尿脱落细胞学检查、B超、膀胱镜检查；术后第2年，每半年1次；以后每年1次.

5、 统计学处理： 应用SPSS 11.5软件包，组间率的比较采用2检验. 以P0.05为差异具有统计学意义. 2结果 2.1临床疗效65例患者均获随访. 术后随访17（平均3.4）a. A组3例分别于术后18，18，24 mo复发，复发率8.8（3/34）；B组共9例复发，其中12 mo内复发3例、1224 mo 2例、24 mo以后复发4例，复发率29.0（9/31）. 经2检验，两组复发率的差异有统计学意义（24.40, P0.05）. 2.2毒副反应A组术后1 wk内有6例出现膀胱刺激症状或肉眼血尿（17.6），经抗感染、对症处理即缓解；B组13例曾于灌注后出现尿频、尿痛、血尿、膀胱区疼痛

6、（41.9），45 d后症状消失，不影响治疗. 两组不良反应发生率的差异有统计学意义（24.62, P0.05）. 所有病例均无膀胱延迟愈合、尿道狭窄、膀胱挛缩等并发症，随访期间未见骨髓抑制及心电图异常改变. 3讨论 多年来国内外学者探讨了应用膀胱灌注化疗药物或免疫制剂（一种或多种药物联合、交替）预防膀胱癌术后复发，临床上取得一定疗效. 但其术后需长期治疗，多次导尿，药物在膀胱内作用时间短；且反复灌注，费用高，副作用大，易诱导肿瘤的耐药性. 术中应用膀胱黏膜下注射化疗药物加单次灌注可以避免上述缺点，而且理论上可行. 因为膀胱肿瘤复发的原因有三点甚为重要3-4： 肿瘤为多中心性，手术时已存在肉眼

7、看不见的黏膜病变，日后发展为癌肿； 约310的膀胱癌患者在黏膜下淋巴管和毛细血管内存在癌细胞，可发展为癌肿； 术中器械等致黏膜微损伤，使肿瘤细胞种植在损伤的上皮组织. 术中采用黏膜下注药明显提高黏膜及黏膜下层的药物浓度，延长对膀胱黏膜持续作用时间，且注射部位广泛，药液扩散均匀，增强了药物对残留癌细胞的杀灭作用，并对微小病灶和原位癌产生细胞毒性作用. 而且化疗药物能够沿组织间隙及淋巴管浸润整个膀胱，到达膀胱周围及淋巴引流区域,对上述区域存在的癌细胞具有直接的杀伤作用. 同时配合术中即刻膀胱灌注化疗药物，可以杀灭手术时脱落的肿瘤细胞，防止种植. THP是新一代半合成葸环类抗肿瘤药物5. 其化学结构

8、在阿霉素的氨基糖4位增加了一个吡喃环，作用机制为快速进入细胞核， 直接嵌入DNA双链间，抑制DNA聚合酶， 阻碍DNA的复制及转录，在G2期终止细胞分裂，从而使癌细胞死亡. 其抗肿瘤活性明显提高，可以选择性进入肿瘤靶细胞，减少正常细胞损伤，心脏毒性、胃肠反应、骨髓抑制等毒副作用明显降低. Okamura等6进行的前瞻性随机研究显示，膀胱肿瘤术后即刻予以THP单次灌注可明显降低肿瘤的复发率，术后1，2，3 a的无复发率分别为92.4，82.7，78.8；明显优于不灌注的67.0，55.7，52.6. Yamamoto等7对术后即刻THP膀胱灌注的安全性进行了研究，分别于灌注后l5，30，60，1

9、20 min取血测定血中THP的值，均没有检测到THP，说明术后即刻THP膀胱灌注是安全的. 吴荣扬等3通过动物实验和15 a的临床观察证实，黏膜下注射抗肿瘤药物能有效的降低膀胱癌复发，复发率为18.66. 陈晓等8对初发浅表性膀胱肿瘤经尿道电切术后即刻单次黏膜下注射THP，复发率仅为11.8. 我们术中应用黏膜下注射联合单次灌注THP，在预防膀胱癌术后复发方面取得满意效果，复发率仅为8.8，明显优于常规定期灌注组的29.0（P0.05）. 在毒副作用方面尿路刺激症状或血尿发生率17.6，少于常规定期灌注组的41.9（P0.05），两组均无严重并发症发生. 应注意在行黏膜下注射时避免注入肌层，

10、以防顽固性膀胱炎发生. 综上所述，手术同期黏膜下注射加单次膀胱灌注THP是预防膀胱癌术后复发的有效方法，具有不增加患者痛苦、一次完成、操作简单、费用低、安全、副作用少等优点. 但本组病例数尚少，没有将肿瘤分期后进行对比研究，故本方法预防膀胱癌各期复发有无不同，需进一步病例积累和研究.【参考文献】 1 Lamm DL. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinomaJ. Urology, 1991,37(5 Suppl):21-23.2 Amling CL. Diagnosis and management of superficial

11、 bladder cancer J. Curr Probl Cancer, 2001,25(4):219-278.3 吴荣扬，詹炳炎，王玲珑，等. 膀胱粘膜下注射抗癌药物的实验研究与临床观察J 中华泌尿外科杂志，1993,14(2):108-110.4 Akaza H, Kurth KH, Williams R, et al. Intravesical chemotherapy and immunotherapy for superficial tumour: Basic mechanism of action and future directionJ. Urol Oncol, 1998,4

12、(3):121-129.5 赵铁军. 白介素?2联合应用吡柔比星预防膀胱肿瘤术后复发J 第四军医大学学报，2006,27(11):封3.6 Okamura K, Ono Y, Kinukawa T, et al. Randomized study of single early instillation of (2?R)?4?皙?O?tetrahydropyranyl?doxorubicin for a single superficial bladder carcinomaJ. Cancer, 2002,94(9):2363-2368.7 Yamamoto Y, Nasu Y, Saika T, et al. The absorption of pirarubicin instille