新生物制品的申报与审批

1、前前 言言药品的申报和审批依法定程序进行，对已报药品的安全性，有效性，质量可控性进行评价，作出是否可以进行临床试验研究和生产或者进口药品决定的审批过程。生物技术药物申报和审批的新规定生物技术药物申报和审批的新规定中国药品生物制品检定所丁锡申一。生物技术药物申报和审批的新法规二。生物技术药物的申请和研制三。申报资料项目和要求四。质量控制的要求五。临床研究的申报和审批六。生产文号的申报和审批七。现行申报和审批流程与时限中国药品管理法2001年2月28日通过 2001年12月1日施行 中国药品管理法实施条例 2002年9月15日施行药品注册管理办法药品注册管理办法 2005年年2月月28日通过日通过

2、 2005年年5月月1日实施日实施 药品注册申报和受理事项通知 附件1-4 药物临床试验质量管理规范 2003，8，6 一。生物技术药物申报和审批的新法规一。生物技术药物申报和审批的新法规中华人民共和国药典（三部）2005年版国家食品药品监督管理局令国家食品药品监督管理局令第第17号号药品注册管理办法药品注册管理办法经经国家食品国家食品药品监督管理局药品监督管理局局务会审议通过，局务会审议通过，现予公布，自现予公布，自2005年年5月月1日起施行。日起施行。局长：局长：郑筱萸郑筱萸2005年年2月月28日日生物技术药物的特点生物技术药物的特点 一。多功能性 生物体内的受体布广泛。二。种属特异性

3、不同种属动物对同一药物表现不同反应。三。结构确证不完全生物大分子空间结构复杂，不能完全确认化学结构。四。免疫原性药物对动物的异源性，安全评价困难。适 应 症病毒病原疗 效慢性活动性肝炎HBV约40%患者HbeAg阴性：与激素联合用药可提高疗效丙型 肝炎HCV约 25-50%患者 ALT 下降爱滋病HIV抑制爱滋病患IV的复制：延长HIV带毒者发病的时间，Koposis可以缓解，增加血清(2M水平与AZT联合应用可以改善症状。唇和性器官复发性疱疹HSV-1,2缩短病程，减轻疼痛带状疱疹VZV缩短病程，阻止扩散，减轻疼痛肿瘤患者水痘VZV降低致命性的内脏合并症病毒性角膜炎HSV-1 腺病毒缩短病程

4、，减少复发，痊愈率超过 90%红眼病肠道病毒 70缩短病程慢性宫颈炎HPV，HSV局部应用 60%显效，95%有效肛门性器扁平湿疣HPV40-50%治愈率青年喉乳头状瘤HPV-11肿瘤消失或缩小，易复发寻常疣HPV改善巨细胞病毒HCMV尿素症消失，降低发病度普通感冒HRV缩短病程，排毒减少类风湿关节炎不明IFN-治疗后，疼痛明显减轻，40-50%缓解复发性硬化症不明延长缓解期呼吸道合胞病毒感染RSV病毒攻击前后给药可以明显减轻症状，攻击后给药则无效干扰素系统损伤引起的病毒性疾病精神分裂症不明部分改善毛细胞白血病60-90%缓解慢性白血病50%部分缓解淋巴瘤37%部分可完全缓解Koposis 肉

5、瘤26%部分可完全缓解急性白血病24%部分缓解多发性骨髓瘤20%部分或完全缓解神经胶质瘤17%部分或完全缓解肾细胞癌16%部分或完全缓解恶性黑色素细胞瘤10%以上部分或完全缓解卵巢癌10%以上部分缓解乳腺癌、食道癌、晚期直肠癌部分改善恶性肿瘤小细胞性或非小细胞性肺癌部分缓解干扰素治疗病毒性疾病和多种肿瘤的疗效一览表干扰素治疗病毒性疾病和多种肿瘤的疗效一览表干扰素治疗病毒性疾病和多种肿瘤的疗效一览表干扰素治疗病毒性疾病和多种肿瘤的疗效一览表二。新生物技术药物的申请和研制二。新生物技术药物的申请和研制 新生物技术药物的申请 已有国家标准品的生物技术药物的申请 进口生物技术药物的申请 补充申请（改变

6、，增加已批准内容的申请等）申请注意事项：1）申请人向所在地药监部门提出申请。2）申请人应提交对他人专利不构成侵权的声明。3）申请人所提供的资料和样品必须真实。生物技术药物的研制生物技术药物的研制调研立项阶段实验研究阶段研制分以下几个阶段：（ 有效部分 稳定性 生物活 性 质量控制）小量试制中试阶段中试应具的条件：中试应具的条件：工艺稳定，有制检规程。有质控标准三批产品足够量生物技术药物非临床安全性评价的特殊性生物技术药物非临床安全性评价的特殊性1，安全性问题：免疫毒性，杂 质引起的毒性，药理作用放大引起的毒性。2，受试物的质量：要与临床用药有可比性。3，给药剂量与动物的全选择：剂量与临床一致。

7、动物的选择因药而不同。4，免疫原性：检定产生的抗体，是否有意义，以抗体产生不影响治疗作用为准。5，三致试验：不同新药，要求不同。临床前药品安全评价中心临床前药品安全评价中心(GLP)我国已有SFDA认可的GLP实验室，国际上（FDA）不认可。这是新药评价的薄弱环节。（人才，资金，国际专家，实验项目等）吴阶平医学基金香港宏威制药Convance美 Huntingdon Life Science欧2004，8Bozo日三。申报资料项目与要求三。申报资料项目与要求（一）综述资料16（二）药学研究资料715（三）药理毒理研究资料1628（四）临床研究资料2933（五 ）其他3438项目：项目：要求：要

8、求：按申报资料的指导原则分期编写，按申报资料的指导原则分期编写， 要求材料的完整性，规范性，可要求材料的完整性，规范性，可 靠性，真实性。直接体现了新药靠性，真实性。直接体现了新药 申报资料的质量。申报资料的质量。资料例：9。生产工艺研究资料。生产工艺研究资料工艺路线设计思路依据和验证数据，工艺各步参数设定依据，包括发酵工程菌生长曲线图，各阶段液的电泳，层析图。中间产物的质控要求，有效去除核酸，内毒素及其他有毒，有害杂质等。应尽可能详细，能看到生产工艺的合理性及可行性。四。生物技术药物质量控制的要求四。生物技术药物质量控制的要求 1。生物技术药物种类不同，质控方法各异，可见它的复杂性及可变性。

9、 2。质控标准与WHO接轨。 3。质控要有标准品,与国际通行标准比。 4。所用动物必须来自正规动物室。 5。质控人员须经过培训。生物技术药物质量控制的目的：生物技术药物质量控制的目的：1。安全性2。有效性3。质量可控性要达到以上要求，必须从原材料，生产工艺，原液，半成品，成品的保存条件等全程质量控制。单靠成品质量控制是不行的。GMP的全面实施，使国内的生物技术药物质量控制标准和方法更加规范。但与国外产品比还有要改进的地方。申报生物技术药物的质量控制申报生物技术药物的质量控制中常见的问题中常见的问题 1。质量标准不完善：要用国际通用标准（ICH)，最低要用内控参比标准。 2。生产用原材料也要有标

10、准，生产才能稳定。我国对原材料要求比较简单。 3。生产工艺的验证不受重视。 4。产品稳定性研究要进一步改进。 5。检定记录不规范等。重组人重组人p53腺病毒注射液腺病毒注射液质量标准（质量标准（2004） 1。鉴别实验 酶切图谱分析 P53基因分析 2。比活性 3。纯度（260nm） 4。效力试验 基因表活性5。病毒检测6。杂质检查：细胞蛋白（100ng/支）细胞（10ng/支），小牛血清（50ng/支）7。无菌，毒性，内毒素等。五。临床研究的申报和审批五。临床研究的申报和审批 1。在临床前研究的基础上申报。 2。临床研究的样品须经过检定所检定。 3。临床研究要有同类样品作对照品。 4。临床研

11、究应在指定医院进行。 5。严格按照SFDA2003，8，6公布的GCP进行。 6.医院经过资格认证（药品临床试验资格认证办法2004，3，1）有利于保护受试群体提高临床试验水平“药物临床试验机构资格办法药物临床试验机构资格办法”时间表时间表 2004年3月1日提出资格申请 2004年8月1日自查，复核 2005年3月1日未认定的医疗机构不能进行临床试验，未完项目试验完成为止。临床试验的分期：临床试验的分期： 期临床试验：人体安全性试验，提供用药方案。 期临床试验：治疗作用初步评价阶段，为下一步剂量方案提供依据。 期临床试验：进一步证明药物的安全性和治疗作用。 期临床试验：应用研究阶段，进一步观

12、察疗效和不良反应。临床试验的暂停或终止临床试验的暂停或终止 不能有效保证受试者安全的 未报告严重不良事件的 已有证据证明药物无效的 试验药物出现质量问题的 试验中弄虚作假的 违反GCP的其它情形的等六。生产文号的申报和审批六。生产文号的申报和审批 1。不要越级申报，在省，市，自治区形式审查的基础上申报。 2。临床做完，应再送三批到检定所检定，并拿到检定报告。 3。各项申报资料和文件必须齐全，复核资料的完整性和规范性。 4。经常浏览SFDA网站()，及时了解药品注册信息。 七。现行审批流程和时限七。现行审批流程和时限注册司申请人申报资料 三批样品省级药政部门30日5天药检所30-60天SFDA注

13、册司药审中心审评委员会补充资料补充资料局局 领领 导导10日发新药证书和生产批准文号10日临床批文1-3期临床GCP关于药品注册的补充规定关于药品注册的补充规定 2003，12，23 1。收理问题 2。关于商品名 3。注册已有国家标准品的药品 4。原料药 5。快审问题 6。免临床研究 7。补充资料 8。-9。试生产。10。科技转让 11，12，13-双双“G”认证攻坚年（认证攻坚年（2004）GMP 认证2290家2004，6，30GSP 认证1058家2004，12，31时限不延长，标准不降低。时限不延长，标准不降低。GMP后时代（后时代（2004，7，开始），开始）64%企业通过企业通过1。提高企业领导管理和决策水平。提高企业领导管理和决策水平。2。提高企业员工职业素质。提高企业员工职业素质。3。开拓市场，加强营销渠道。开拓市场，加强营销渠道。GMP后时代的五大变化后时代的五大变化 1。“马后炮”转向事前把关。 2。粗放式经验型 全方位科学化。 3。生产操作 凭标准，凭规范。 4。环境差，设备旧 全面更新。 5。GMP药品一统天下。结结 束束 语语药品报审工作要协调一致，统一规范，统一标准，统一尺度。必须深化药品审评机制的改革