降糖药物的概述

1、计计 成成胰岛素使用的概述胰岛素使用的概述胰岛素分泌和代谢基础状态: 血糖70-110mg/dl, 分泌1u/1h高血糖时: 分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ): 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期: 内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P : 5% 在肝脏代谢; C-P半寿期 : 11.1 min; C-P 外周血浓度是胰岛素的5倍时间时间 ( (分钟分钟) )血浆胰岛素血浆胰岛素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一时相第一时

2、相第二时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的种类胰岛素分类胰岛素分类v 动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素v 生物合成人胰岛素：生物合成人胰岛素： 短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素 （诺和灵诺和灵R R、常规优泌林常规优泌林） 中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素 （诺和灵诺和灵N N、中效优泌林中效优泌林） 预混胰岛素：中效预混胰岛素：中效+ +短效胰岛素短效胰岛素 （诺和灵诺和灵3030R R、混合优泌林混合优泌林）胰岛素分类胰岛素分类v生物合成人胰岛素类似物： 24小时

3、基础胰岛素：甘精胰岛素（来得时） 超短效胰岛素：门冬胰岛素（诺和锐） 预混胰岛素：双相门冬胰岛素（诺和锐30）各类胰岛素作用时间各类胰岛素作用时间 起效时间 最大浓度时间 药效持续时间 短效胰岛素短效胰岛素 0.5-1 0.5-1hr 1-3hr 6-8hrhr 1-3hr 6-8hr 其中其中诺和锐诺和锐 10-20 10-20min 40min 3-5hrmin 40min 3-5hr 中效胰岛素中效胰岛素 1-1.5 1-1.5hr 6-12hr 18-24hrhr 6-12hr 18-24hr 长效胰岛素长效胰岛素 4-6 4-6hr 16-24hr 24-36hrhr 16-24hr

4、 24-36hr 其中其中来得时来得时 1-2 1-2hr hr 无峰值无峰值 24 24hrhr 混合胰岛素混合胰岛素 30 30minmin内内 2-12 2-12hr 18-24hrhr 18-24hr 我院现有品种我院现有品种分分 述述胰岛素的发现胰岛素的发现胰岛素研发胰岛素研发80年历程年历程过去过去现在现在未来未来胚胎胚胎萌芽萌芽生长生长高峰高峰衰退衰退纯化和合成天然胰岛素纯化和合成天然胰岛素口服类似物和口服类似物和合并用药合并用药 胰岛素胰岛素类似物和类似物和注射笔注射笔科学科学成熟度成熟度市场阶段市场阶段动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素 胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链

5、链B B链链GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS人胰岛素的特点人胰岛素的特点v与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 v免疫原性低、副反应低v使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1030v安全，不

6、具有动物传媒感染的危险性朱禧星. 中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127优点优点局限局限 不能模拟生理性胰岛素分泌模式不能模拟生理性胰岛素分泌模式 需要餐前需要餐前30分钟注射，分钟注射， 患者依从性差患者依从性差 低血糖风险高低血糖风险高 质量控制和包装胰岛素的配置与稳定性（中性胰岛素）胰岛素的配置与稳定性（中性胰岛素）v未开启使用的胰岛素应存放在未开启使用的胰岛素应存放在4-84-8冰箱内；可保冰箱内；可保存存2-32-3年；年；v已开启使用的胰岛素，要避免阳光照射、高温已开启使用的胰岛素，要避免阳光照射、高温（3030）及冰冻，在低于）及冰冻，在低于2525可保持可保持1 1个月。

7、个月。vInsIns在在5% GS5% GS溶液与氯化钾、硝酸甘油注射液等联溶液与氯化钾、硝酸甘油注射液等联合应用时，合应用时，8h8h浓度变化小，而在浓度变化小，而在24h24h浓度变化大；浓度变化大；InsIns联用药物溶液时应遵循现配现用的原则，当输联用药物溶液时应遵循现配现用的原则，当输液时间超过液时间超过8h8h后后, ,应更换液体应更换液体, ,重新配制重新配制InsIns溶液溶液v而在而在10%10%葡萄糖注射液中随时间延长其效价下降，葡萄糖注射液中随时间延长其效价下降，8h8h下降超过下降超过40%40%胰岛素的配置与稳定性（诺和灵胰岛素的配置与稳定性（诺和灵R R）v在室温在

8、室温1010情况下，情况下，0.9%0.9%氯化钠液体中可维氯化钠液体中可维持持6 h6 h，而在，而在5%5%葡萄糖液体中只能维持葡萄糖液体中只能维持2 h2 h，需要重新配置，否则，达不到治疗效果需要重新配置，否则，达不到治疗效果v胰岛素泵长期带在身上，胰岛素泵长期带在身上，胰岛素在装置内，胰岛素在装置内，常温下（常温下（0-370-37）3030天内不会失效天内不会失效v Hagcdorn 1936v 鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质v pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物v 注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，

9、胰岛素逐渐释出胰岛素的新进展胰岛素的新进展皮下组织皮下组织浓度（浓度（mol/l）扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体胰岛素皮下注射后的解聚胰岛素皮下注射后的解聚可溶性人胰岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合: : 单体单体 -双体双体 - - 六聚体六聚体Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516s 胰岛素分子修饰位点胰岛素分子修饰位点A-chainB-chainA1B1A21B30Ka

10、arsholm and Ludvigsen. Receptor 1995;5:18sssssLight blue: residues preserved in naturally-occurring insulinsRed: residues involved in receptor bindingThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCy

11、sCysB28LysPro胰岛素类似物的化学结构胰岛素类似物的化学结构ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸十四烷酸赖脯胰岛素赖脯胰岛素ProPro和和LysLys相互换位而成相互换位而成地特胰岛素去掉了地特胰岛素去掉了B30B30的的ThrThr，在，在B29B29连接了连接了酰化的十四烷酸酰化的十四烷酸甘精胰岛素甘精胰岛素B B链末端增加链末端增加2 2个个ArgArg，A21A21位置位置GlyGly取代取代AspAspAsp门冬胰岛素门冬胰岛素( (诺和锐）是诺和锐）是AspAsp替代替代B28B28的的ProPro，使得分子间的聚合力降低，使得分子间的聚合力降低Karsh

12、olm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.诺和诺德胰岛素类似物诺和诺德胰岛素类似物诺和锐诺和锐 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物地特胰岛素地特胰岛素 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物诺和锐诺和锐3030 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 门冬胰岛素（门冬胰岛素（诺和锐诺和锐 ）速效胰岛素类似物：二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物：二聚体结合不紧密氨基酸B28B29T50% 人胰岛素ProLys2 hour门冬胰岛素：诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素 LysPro1 hour11单体间单体间B链相互接触部位的变异导致快

13、速解离链相互接触部位的变异导致快速解离29202029常规人胰岛素常规人胰岛素诺和锐诺和锐 迅速解离迅速解离诺和锐诺和锐 ( (门冬胰岛素）门冬胰岛素）达峰时间达峰时间: : 90150 90150 分钟分钟达峰时间达峰时间: 4060 : 4060 分钟分钟毛细血管壁毛细血管壁皮下组织皮下组织诺和锐产品说明书诺和灵R产品说明书05004003000100200500600700100150 200 250 300 350400 450 500550 600诺和锐诺和锐高峰出现时间是在注射后高峰出现时间是在注射后5060分钟，能够更好地控制餐分钟，能够更好地控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了

14、下餐前低血糖发生的几率后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率 诺和锐诺和锐和人胰岛素：和人胰岛素： 药代动力学和药效学药代动力学和药效学时间（分钟）时间（分钟）时间（分钟）时间（分钟）0100150 200300 35045055060040030020050150250350诺和锐诺和锐 餐前立即注射，灵活方便餐前立即注射，灵活方便 餐前立即注射提供了灵活的就餐时间，提高患者生活质量诺和锐较人胰岛素餐后血糖增幅显著降低Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 58

15、3-588在胰岛素泵中使用，在胰岛素泵中使用，诺和锐诺和锐结晶更少结晶更少*p 0.05在胰岛素泵治疗中使用诺和锐在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池泵池导管导管平均结晶程度评分平均结晶程度评分 诺和锐诺和锐 n = 19人胰岛素人胰岛素 n = 10* * *Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 6972. 第一个获得第一个获得FDAFDA批准批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物诺和锐在特殊人群中的适应证v美国FDA/欧盟EMEA 妊娠

16、合并糖尿病（妊娠合并糖尿病（2006年年7月月EMEA，2007年年1月月FDA） 2岁以上的儿童和青少年岁以上的儿童和青少年 65岁以上老年糖尿病患者（岁以上老年糖尿病患者（EMEA）v中国SFDA 2岁以上的儿童和青少年岁以上的儿童和青少年 妊娠合并糖尿病（妊娠合并糖尿病（2009年年6月月17日）日）预混胰岛素类似物 诺和锐30组成预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐303030% %诺和锐诺和锐 30303030% %人胰岛素人胰岛素30R30R双相混悬双相混悬: :峰值更高、起效更快峰值更高、起效更快更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖速效部分回落更快速效部分回落更快与中效部分叠加更少与中效部分叠加更少低血糖低血糖发生率更低发生率更低全天时间全天时间(小时小时)血浆胰岛素血浆胰岛素 (mU/l)25201510508:0011:00 14:00 17:00 20:00 23:00 2:005:008:00诺和锐诺和锐30人胰岛素人胰岛素30R诺和锐诺和锐 30比人胰岛素比人胰岛素30R更好地更好地模拟生理性胰岛素分泌模拟生理性胰岛素分泌3. 长效胰岛素类似物 来得时Capillary membrane6聚体的稳定性聚体的稳定性双双6聚体的形成聚体的形成白蛋白的结合白蛋白的结合稀释稀释Capillary blood皮下组织皮下组