制药实用工艺开题报告材料

1、制药工程综合设计性实验任务书1、题目贝诺酯的制备及工艺条件考察2、实验任务1查阅与贝诺酯合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。2依据任务书各组提出相应的方案，应包括：a. 目的意义；b. 合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析 方法；c. 工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表；d. 制剂部分：配方、操作流程。3. 论证方案可行性，确定合理方案。4. 完成设计实验论文并提交产品。5. 对所得数据进行分析，完成设计实验论文。3、实验要求1. 实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实 验。2. 实验的方案应合理、简单，并具有一定创新

2、性。3. 实验数据准确，须注明实验条件。4. 要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。4、设计实验论文容1. 题目；2. 药物概述；3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项;4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家；5. 自制或创造了哪些实验条件；6. 结果与分析；7. 讨论；8. 合理化建议（自选）；9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选）正文1. 实验课题贝诺酯的制备及工艺条件考察2. 药物概述别名：扑炎痛、苯乐来、解热安；化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯ococh3分子式为c17HO5，相对分子质量为3330,；hco

3、ch3白色结晶性粉末，无味，m. p. 177181 T，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代半衰期约1小时。适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。注意事项：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等；用量过大可致耳鸣、耳聋；肝、 肾功能不全病人和乙酰水酸过敏者禁用；不满3个月的婴儿忌用。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的 中度钝痛等。该药通过

4、对中枢神经系统环加氧酶的抑制减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量， 降低了肾盂输尿管压，使肾绞痛得以缓解或消失。此外，该药尚有抑制抗原一一抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。3实验目的及意义1通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。3、了解Schotten-Baumann酰基化反应原理。4.工艺路线设计4.1路线一OCOCH图4-1工艺路线一该线路以阿司匹林A为原料，经酰化得乙酰水酰氯 B，再将B直接

5、滴加入扑热息痛C 的NaOH溶液中进行酯化即得贝诺酯 D。通过实验分析可知，该路线操作简便，生产周 期短，但是在合成乙酰水酰氯时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，若温度过高， 则生成酰氯时酯基易水解，使得生成的乙酰水酰氯纯度不高，从而影响后面酯化过程 的收率和质量，使得D的总收率仅为53%。4.2路线二仍采用路线一的反应过程，但在最后的酯化过程中用丙酮作溶剂，吡啶做缚酸剂该路线是在路线以基础上对溶剂系统的一种优化，以丙酮做溶剂，但存在反应时间长、产率 低（约65%）和生产成本高等缺点，改用丙酮和水做混合溶剂，虽然克服了反应时间长的缺点，但是产率更低（约60% ）。也有报道中采用甲苯作溶剂，但是

6、从实际出发， 甲苯的毒性过大，不宜采用。综合实验分析及参考文献资料，结合实际，我们选择以DMF为催化剂合成出乙酰水酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以 PEG6000为相转移催化剂，以醋酸正丁酯为溶 剂酯化而得贝诺酯。醋酸正丁酯能对乙酰水酰氯进行保护，减少乙酰水酰氯的水解， 使产率明显提高。反应路线如下：OCOCHIOCOCH,图4-2工艺路线二5. 实验容5.1原料与试剂阿司匹林（含量99%） 扑热息痛（含量99%） 二氯亚砜N， N 二甲基甲酰胺（DMF）氢氧化钠 醋酸正丁酯PEG6000以上试剂均为分析纯 蒸馏水5.2实验原理扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制

7、成， 它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于 急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯。COOH+ SOC2OCOCH3COCl+ HCl + SC2OCOCH3CH0NaCHNHCCCH3CNaNHCOCH3OCOCH3COO匸NHCOCH亠"COClIOCOCHhONa0 -nhcoch35.3实验流程乙酰水酰氯的制备250ml三颈烧瓶加入9克阿司匹林05 °C下滴加4.2ml二氯亚砜，约30min滴加完2530 C保温反应3h532扑炎痛的制备250ml三颈烧瓶中加入30

8、ml水和6.4克扑热息痛剧烈搅拌05C滴加5%的氢氧化钠30ml加40ml醋酸正丁酯 0.5 克PEG6000搅拌数分钟*滴加乙酰水杨酰氯的残余物用 95%的乙醇重结晶5.4实验步骤(1) 乙酰水酰氯的制备在装有搅拌器的250m1三颈烧瓶中加入9克阿司匹林， 在05°C下滴加4.2ml二 氯亚砜，约在30min滴加完毕，然后在2530 C保温反应3h后，减压除去未反应完 的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水酰氯。再加入10ml醋酸正丁酯将其溶解，移入滴液漏斗待用。(2) 扑炎痛的制备在装有搅拌器的250ml三颈烧瓶中加入30ml水和6.4克扑热息痛，在剧烈搅拌下05C滴加5%的氢氧化钠30

9、ml，使扑热息痛全部溶解后，再加入 40ml醋酸正丁酯 和0.5克PEG6000,搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min滴完。继续搅拌30min，分出有机层，水层用醋酸正丁酯萃取(15ml x 3次)，合并有机层，水洗至中性。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯，残余物用 95%的乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶。(3) 结果与讨论此合成路线在酯化过程中采用相转移催化反应(PTC)。该反应具有广泛的应用围,操作方法简单，后处理方便，能显著提高反应的选择性和收率。在本实验中，我们采 用PEG6000作相转移催化剂，应用PTC法，使乙酰水酰氯和扑热息痛的钠盐在

10、醋酸正 丁酯中进行酯化，既避免了乙酰水酰氯的水解，同时与一些参考文献报道相比缩短了 反应时间，保证了收率。5.5装置图I搔卜阳£1嘗好装賢：图5-2装置图一图5-3装置图二6. 工艺考察部分因素水平的确定、正交实验表6.1找出制表因子，确定水平数贝诺酯的因素水平表因素123A、NaoH 浓度（%）51015B、酰化温度（摄氏度）203040C、酰化剂二氯亚砜草酰氯二氯甲烷6.2选取适合的正交表选用L9（ 34） 6.3制定实验方案按正交表进行因子安排实验号水平组合NaoH浓度（%）酰化温度（摄氏度）酰化剂1A1B1C1520二氯亚砜2A1B2C2530草酰氯3A1B3C3540二氯甲

11、烷4A2B1C21020草酰氯5A2B2C31030二氯甲烷6A2B3C11040二氯亚砜7A3B1C31520二氯甲烷7结构鉴定7.1熔点测定177至181度7.2紫外分光光度计法取本品适量精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释成每毫升约7.5微克的溶液240nm处测吸光度，对照品同法测定7.3 TLC 法1、铺板取5g硅胶GF254 （硅胶G中加入0.5%的荧光粉）与13ml 0.5%1%的羧甲基纤维素钠水溶液在烧杯中调成均匀糊状（现用现配）；把调制好的浆液倒在预先洗净擦干的玻璃片上，轻轻振动至平。（勿残留气泡，可借用涂布器得到厚度均匀的涂层）。此糊大约可铺10cmX4cm玻璃片810块，薄层

12、的厚度约0.25mm。2、活化涂好的薄层板在室温晾干后，在 110C烘箱中干燥30min,取出放冷后即可使用。3、点样取本品与贝诺酯标准品适量，分别加丙酮制成1ml中约含5mg的溶液。用径小于1nm的毛细管点样。点样前，先用铅笔在薄层板上距1cm处轻轻画一条直线作为起始线，然后用毛细管吸取同样量的样品在起始线上点样，斑点直径不超过0.2cm，若要重复点样，需在前一次点样的溶剂挥发后，方可重复点样，同一板上样点间距应在11.5cm为宜。待样点干燥后，方可进行展开。4、展开薄层展开要在密闭的容器中进行。以氯仿：丙酮：甲苯 =13: 5: 2为展开剂，加 入展开剂的高度为0.51.0cm。展开剂在展

13、开缸中饱和几分钟后，把带有样点的板（样点一段向下）放入展开缸中，并与容器成一定的角度，同时使展开剂的水平线在样点 以下，盖上盖子。当展开剂上升到离板的顶部约1cm处取出，并立即用铅笔标出展开剂的前沿位置，展开晾干。5、显色将晾干后的薄板置紫外光灯下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与标 准品溶液主斑点颜色和位置相同。7.4其他反应1、扑热息痛+氯化铁溶液会显蓝紫色，样品+氯化铁溶液无显色反应扑热息痛溶于乙醇，贝诺酯只能溶于热乙醇。2、实验现象：样品不溶于乙醇，加热后会溶解8.注意事项1、反应用阿司匹林需在 60C干燥4h，除去所含的水分。2、因为二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，所以所用仪器均需干燥；加热 时不能用水浴，以免水蒸气进入反应容器中。3、在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，产生氯化氢和二氧化硫，具有刺激性，腐 蚀性，这些气体污染环境，需用碱液吸收。5、在反应过程中，如果反应温度太低，则不利于反应进行；若反应温度太高，则氯化亚砜会挥发。所以控制温度不过70C。&制得的酰氯放置时间不能过长。反应仪器用前需干燥。大全7、酰化反应中加水，能让醋酐选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。8、用醋酸代替醋酐，是氧化副反应难以控制，反应时间长，而且