HER2阳性新辅助化疗加用靶向治疗药物必要性

1、 1 从从“pCR”看乳腺癌看乳腺癌新辅助化疗加用靶向药物必要性新辅助化疗加用靶向药物必要性史史 源源 2018.3.21 2 目目 录录 新辅助化疗是乳腺癌综合治疗的常用手段之一 病理完全缓解预测远期生存获益，可作为临床获益的替代指标 曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的首选 3 新辅助治疗可带来多项临床获益，具有重要意义新辅助治疗可带来多项临床获益，具有重要意义 使肿瘤降期和降级，提高保乳手术成功率能检测化疗药物在体内的敏感性使术前可能存在的微转移灶获得早期治疗新辅助治疗新辅助治疗使肿瘤降期和降级，提高手术R0切除率季加孚.胃癌新辅助化疗的现状与展望.临床肿瘤学论坛 201

2、2-06-18 4 新辅助化疗方案的经典临床试验新辅助化疗方案的经典临床试验NSABP B-18EORTC10994/BIG 1-100NSABP B-27 5 病理完全缓解预测远期生存获益？是否可作为临床获益的替代指标？ 6 新辅助乳腺癌协作研究新辅助乳腺癌协作研究(CTNeoBC)的荟萃分析结果的荟萃分析结果纳入纳入12项大型新辅助随机对照研究项大型新辅助随机对照研究明确长期预后关联的明确长期预后关联的pCR定义定义建立建立pCR与与EFS、OS的关联的关联明确预后密切的分子分型明确预后密切的分子分型明确明确pCR率能否改善率能否改善EFS、OSCortazar P, et al. 201

3、2 SABCS Abstract S1-11.研究研究患者数患者数GBG/AGO:76377NSABP:23171EORTC/BIG:11856ITA:21589总计总计11955 7 CTNeoBC荟萃分析：荟萃分析：pCR定义定义 & EFS定义定义 pT0 pN0 乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤 无无DCIS pT0/Tis pN0 乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤 可有可有DCIS pT0/Tis 乳腺无浸润性肿瘤，可有乳腺无浸润性肿瘤，可有DCIS 无论是否有淋巴结侵犯无论是否有淋巴结侵犯Cortazar P, et al.

4、2012 SABCS Abstract S1-11.* 局部区域或远处复发事件或全因死亡事件* 局部区域或远处复发事件或全因死亡事件；或术前远处复发辅助全身治疗新辅助全身治疗手术随机DFS*EFS*随机手术pCR 8 Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.pCR=ypT0/is ypN0; *Nominal P-value.1.00.80.60.40.20.00501001502001.00.80.60.40.20.0050100150200EFSOSpCR (n=2131)无无pCR (n=9824)pCR (n=2131)无无pCR (n

5、=9824)HR=0.48; P*0.001HR=0.36; P*0.001时间时间 (月月)时间时间 (月月)CTNeoBC荟萃分析：荟萃分析：pCR与与EFS/OS正相关，可预测患者正相关，可预测患者EFS/OS获益获益CTNeoBC荟萃分析：荟萃分析： pCR患者患者vs.未未pCR患者的患者的EFS/OS显著改善显著改善pCR, 病理完全缓解 ；EFS，无事件生存期；OS，总生存期 9 CTNeoBC荟萃分析：荟萃分析： pCR定义与定义与EFS/OSCortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.0501001502001.00.80.60.

6、40.20.00501001502001.00.80.60.40.20.0时间时间 (月月)时间时间 (月月)ypT0 ypN0 (n=1554)：HR=0.44ypT0/is ypN0 (n=2131)：HR=0.48ypT0/is (n=2598)：HR=0.60ypT0 ypN0 (n=1554)：HR=0.36ypT0/is ypN0 (n=2131)：HR=0.36ypT0/is (n=2598)：HR=0.51EFSOSEFSOSypT0 ypN0n (%)ypT0/is ypN0n (%)ypT0/isn (%)pCR1554 (13%)2131 (18%)2599 (22%)无

7、无pCR10401 (87%)9824 (82%)9356 (78%)pCR=ypT0/is ypN0 10 CTNeoBC荟萃分析：荟萃分析： 不同肿瘤亚组中不同肿瘤亚组中pCR与与EFS有有pCR (n)无无pCR (n)HR*PHR+/HER2-27024910.490.001 1或或2级级14818380.630.07 3级级1025280.270.001HER2+58614030.390.001 HR+2478390.580.001 HR-3255100.250.001HER2+ HR+, 无无T1285730.630.023 HR+,有有T1192660.530.028 HR-,

8、无无T1423290.350.001 HR-, 有有T1831810.150.001TNBC3897680.240.001T=曲妥珠单抗；曲妥珠单抗；*有有pCR vs. 无无pCR；pCR=ypT0/is ypN0; *Nominal P-value.Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11. 11 CTNeoBC荟萃分析：小结荟萃分析：小结 pCR与长期结果相关与长期结果相关(EFS/OS) 与长期结果相关的最佳与长期结果相关的最佳pCR定义：定义： ypT0ypN0或或ypT0/isypN0 不同亚组不同亚组pCR与长期结果的相关性不同：与

9、长期结果的相关性不同： 侵袭性强的乳腺癌亚型的相关性较大侵袭性强的乳腺癌亚型的相关性较大 HR+组织学组织学3级级、 HER2阳性、三阴性阳性、三阴性 HER2+/HR-且曲妥珠单抗靶向治疗亚组且曲妥珠单抗靶向治疗亚组的相关性最大的相关性最大Cortazar P, et al. 2012 SABCS Abstract S1-11.*数据未在本幻灯片中显示数据未在本幻灯片中显示 12 新辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段之一 病理完全缓解预测远期生存获益，可作为临床获益的替代指标 赫赛汀联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗的首选 13 目目 录录靶向药物联合化疗是HER2阳性乳腺癌的新辅

10、助治疗的首选？ 14 15 曲妥珠单抗在欧洲获批新辅助治疗适应症的研究曲妥珠单抗在欧洲获批新辅助治疗适应症的研究 NOAH研究研究 16 NOAH 研究设计研究设计Gianni L,et al.Lancet 2010; 375: 37784HER2阳性LABC或炎性乳腺癌患者(IHC 3+ 和 / 或 FISH+)n=118H + ATq3w x 3H + Tq3w x 4H q4w x 3 + CMF q4w x 3手术后放疗aH q3w持续至52周Tq3w x 4CMFq4w x 3手术后放疗an=117ATq3w x 3ATq3w x 3Tq3w x 4CMFq4w x 3手术后放疗an

11、=99HER2阴性LABC患者(IHC 0/1+)IHC, 免疫组化 FISH, 荧光原位杂交 LABC, 局部晚期乳腺癌H, 曲妥珠单抗 (8 mg/kg 负荷剂量然后 6 mg/kg) AT, 多柔比星 (60 mg/m2), 紫杉醇 (150 mg/m2) q3w, 每3周 T, 紫杉醇 (175 mg/m2) q4w, 每4周CMF,环磷酰胺+甲氨蝶呤氟尿嘧啶a激素受体阳性患者接受他莫昔芬辅助治疗 17 研究终点研究终点 首要终点首要终点 EFS（无事件生存期）（无事件生存期） 次要终点次要终点 pCR率率 总反应率总反应率 安全性和耐受性安全性和耐受性 pCR, 病理完全缓解病理完全

12、缓解Gianni L,et al.Lancet 2010; 375: 37784 18 NOAH研究中位随访研究中位随访5.4年：年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案可使赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案可使pCR提高约提高约1倍倍pCR (ypT0/Tis)pCR (ypT0/Tis ypN0)01020304050接受接受H不接受不接受HHER2阴性阴性HER2阳性阳性P=0.0007*P=0.37*43%22%16%pCR (%)01020304050接受接受H不接受不接受 HHER2阴性阴性HER2阳性阳性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR (%)Gianni L, et

13、 al. 2013 ASCO Abstract 503.*P值：值：H vs. 无无H；*P值：值：HER2+ vs. HER2- 19 EFS (HER2+, ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFS 时间时间 (月月)不接受不接受H组组 (n=118)接受接受H组组 (n=117)HR=0.64 95%CI=0.44-0.93P=0.016Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH研究中位随访研究中位随访5.4年：年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案降低复发降低复发/进展风险达进展风险

14、达36% 20 NOAH研究中位随访研究中位随访5.4年：年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案显著赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案显著降低死亡风险达降低死亡风险达36%0.00.20.40.60.81.001224364860不接受不接受H组组 (n=118)接受接受H组组 (n=117)HR=0.64; 95%CI=0.44-0.93; P=0.016时间时间 (月月)OSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.OS (HER2+, ITT) 21 0.00.20.40.60.81.001224364860不接受不接受H组组 (n=90)接受接受H组组 (

15、n=98)HR=0.58; 95%CI=0.38-0.90; P=0.012时间时间 (月月)RFS对于接受手术患者的RFS (HER2+)：Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH研究中位随访研究中位随访5.4年：年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案显著赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案显著降低复发风险达降低复发风险达42% 22 NOAH研究：结论研究：结论曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案可显著提高曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案可显著提高HER2阳性局部进展或炎性乳腺癌阳性局部进展或炎性乳腺癌pCR率，并可转化为显著生存率，并可转化为显著生存获益获益该研究结果奠定了曲妥珠单抗在该研究结果奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位治疗中的地位 23 目目 录录 新辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段之一 病理完全缓解能预测远期生存获益，可作为生存的替代终点 曲妥珠单抗联合化疗是HER2