《原发性骨质疏松症诊疗指南》解读

1、述评原发性骨质疏松症诊疗指南解读朱汉民【摘要】中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学会按循证医学原则,制订了原发性骨质疏松症诊疗指南(简称指南,并将于近期公布。该指南分成概念、危险因素、临床表现、诊断和预防及治疗5部分,旨在帮助医生和患者对骨质疏松症防治作出最佳选择。指南制订时参考了其他的国家级指南,由于我国地域广大,卫生保健差异,指南应结合各地具体情况参照执行。【关键词】诊疗指南;原发性骨质疏松症U nderstanding and explanation of Chinese guideline on prevention and treatment of prim ary osteoporos

2、isZH U Han2min.Centre o f Clinical Research on Osteoporosis,Shanghai Hua Dong(East ChinaHospital,Shang2 hai200040,China【Abstract】Evidence2based guideline is formulated in the prevention and treatment of primary osteoporosis by Chinese Medical Ass ociation of osteoporosis and mineral disease,which wi

3、ll be published recently.The guide2 line is divided into5sessions:definition,risk factors,clinical appearance,diagnosis,prevention and treatment. The expected g oals of the guideline are to simplify medical decision making and to help physicians and their patients to make g ood decisions about osteo

4、porosis.S ome national guidelines published in a number of countries are re2 viewed in the compile of the guideline.Because of the discrepancy of health care level am ong regions in whole country,the guideline is not intended to be rigid a restrictive,nor should be used for the public policy.It shou

5、ld be considered as a reference in clinical practice.【K ey w ords】G uideline;Primary osteoporosis(Intern J Endocrinol Metab,2006,26:2892294中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学会于2000年开始起草和制订原发性骨质疏松症诊疗指南(简称指南,经过多次修改,于2006年5月在中华医学会第四次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议上再次以讨论稿的形式发表并准备在2006年9月正式公布。本文介绍在参与制订指南过程中进行的学习,并对条文的理解作一解读。在制订过程中尽可能参阅已公

6、布的同类指南和采用最佳证据。19962006年,全球已制订了21个国家级的原发性骨质疏松症诊疗指南和3个糖皮质激素性骨质疏松症诊疗指南,虽然彼此类似,但在诊治规范上也存在差异1,2。指南分成概念、危险因素、临床表现、诊断和预防及治疗5部分。1概念指南综合了欧洲和美国两大学术领域有关骨质疏松症定义的概述。1991年首先以会议共识发表3、而后1994年世界卫生组织(WH O以843技术文件发布了骨质疏松症的定义,即“是一种以骨量低下,骨微结构破坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病”4。而2001年美国国立卫生研究院(NIH提出骨质疏松症“是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病

7、,骨强度反映了骨骼的两个主要方面,即骨矿密度和骨质量”,在字面上强调了骨强度5。但WH O对这种改变未予认同,并于2003年发表了骨质疏松症防治蓝皮书,保持原有定义文字,并未采用NIH定义6。由于临床缺乏测定骨质量的恰当方法,目前骨质疏松症的诊断仍以低骨量为基础,实际上两种定义本质上差别甚微。指南对骨质疏松症的分型采用对临床较为实用的分类法。随着骨代谢病理生理机制的不断阐明,其分类学也经历着一个发展过程。1947年,Albright7将原发性骨质疏松症分成两种类型,一类与妇女绝经后雌激素低下有关(Menopause,另一类与老年期肾上腺雄激素产生减少(雄激素停止,Andropause有关,后一

8、类被随后的研究所否定。1983年Riggs等8根据临床和实验资料提出退行性骨质疏松症的分类,其又可再分成两类明确的综合征型骨质疏松作者单位:200040上海华东医院骨质疏松防治中心症(绝经后和型骨质疏松症(老年性。型发生于妇女绝经后1520年之内,其特征是骨折主要发生在松质骨成分相对较多的部位,如椎体、前臂远端、踝部等,上下颌骨也含有一定量的松质骨,因此牙齿脱落增加也是型骨质疏松症的特征之一。型在70岁后的男女两性均可发生,是一种年龄相关骨丢失,与多种因素有关,包括长期的骨重建平衡与否、食源性钙和维生素D的适当摄入与否、肠道对矿物质的吸收、肾对矿盐的处理能力,以及甲状旁腺激素(PTH分泌状态等

9、因素。骨折主要发生在既含松质骨又含皮质骨的部位,最典型的型骨质疏松骨折是髋部骨折,也包括骨盆、肱骨近端、胫骨近端部位的骨折。Frost9则根据引起骨量减少的生物力学改变进行了新的诊断分类。这种分类与患者所伴随的临床症状和(或骨量减少的严重程度无关,是一种全新的分类方法。(1生理性骨量减少:是指由于长期的肌肉衰萎和(或慢性疾病引起的身体长期不活动状态造成的骨强度和骨量减少,而骨塑建和骨重建过程仍正常进行,所以在这种情况下,自主活动将不会引起骨折和(或骨痛。大多数老年人及一些慢性病患者都会发生这种骨量减少(与他们年轻时的骨量相比较。这些患者通常都是在经历创伤后才发生骨折,以四肢骨骨折最为常见,如腕

10、部和髋部骨折。这种生理性骨量减少可以影响到男性、女性、老人和儿童。一般情况下,生理性骨量减少不伴有骨自身的异常。(2真性骨质疏松:是指骨塑建和(或重建过程的异常使骨强度和骨量降低。骨重建过程骨质吸收过多,细微损伤不但不能得到修复而且不断的积累。骨塑建过程则不能在需要部位加强骨强度和骨量。在这种情况下,一般的自主活动就能够引起骨折和(或骨痛发生。与生理性骨量减少不同,真性骨质疏松更多地影响到女性,儿童则极少发生(骨形成不全除外。真性骨质疏松引起骨折和(或骨痛发生的主要受累部位是脊柱(胸椎和腰椎,当然,外伤同样会引起四肢骨骨折。真性骨质疏松是由于骨自身的异常而发生的。(3混合性骨质疏松:对于一些患

11、者,上述两种情况的特征将以不同的形式相结合而表现出来。(4暂时性骨质疏松:在发生严重创伤,如烧伤、多发骨折或脊柱融合愈合的情况下,常可看到局部的骨量减少。而当创伤愈合后,恢复了正常的生理活动,大多数的骨量减少都将自行恢复。这或许是由于活动减少和局部加速现象导致了这种暂时性的骨量减少,或许其还不应该被看作是一种疾病。局部加速现象即创伤和其他不良刺激通常会引起机体受累局部所有正在进行的生物活动加强,包括局部血液灌注加强、细胞代谢转换加速以及免疫活动加强等(也包括骨的塑建与重建过程,这将有助于创伤的愈合,但同时也可能对组织产生伤害。这种全新的骨质疏松的分类方法仅是以病理生理过程为基础,由于目前还不能

12、确定其具体诊断标准,因而指南中未予列入。2危险因素在骨质疏松症的防治中,危险因素的确定是决定是否对患者进行干预以降低骨质疏松性骨折发生的重要步骤。除低骨量因素外,众多因素可作为预测骨折的因子,其中不可控制的危险因素诸如种族、老龄、女性绝经、母系家族史等,虽无干预方法,但属“易感人群”,更需重视防护措施。指南列出众多危险因素的评估有助于明确患者是否处于骨折危险状态。G eusens等10综合分析94个队列、76个病例对照研究显示,约有80余种骨折相关危险因素,按其与骨折相关强度分类,仅15%相对危险度>2,其中除原发性甲状旁腺功能亢进症和应用糖皮质激素外,低体重、老龄和体力活动缺乏是重要因

13、素,一旦明确处于骨折高危状态,就应推荐合适的治疗。骨密度(BM D是最佳可计量的骨质疏松性骨折预测因子,是最重要的危险因素11。老龄是骨折又一重要危险因子,发生前臂、肱骨、椎体和髋部骨折的可能性85岁组为45岁组妇女的8倍,在男性为5倍12。有脆性骨折史增加再发的风险性,按年龄增长,风险性增加1.59.5倍1319。椎体骨折史使再发椎骨骨折的危险性增加4倍20,21,也使其他部位骨折的危险性增加22。70岁以上的妇女有椎体骨折又有低骨量时,其髋部骨折危险增加2倍15。在老年妇女,如果其母亲有髋部骨折史则是髋部骨折的危险因素23。虽然对男性骨质疏松性骨折的危险因素研究较少,但老龄、低骨量、以前有

14、脆性骨折史同样增加再发骨折的危险。骨折的家族史对男性的影响尚不确定。基因对骨质疏松和BM D的影响极为重要,估计50%80%的BM D变异受其影响24。烟、酒对骨骼损害阈值不明。低BM D25、脆性骨折史1319、老龄19,23,26和脆性骨折家族史19,23是众多危险因子中最重要的。骨质疏松性骨折危险因素并非独立,而是彼此相关的。如伴有低骨量的55岁妇女其危险性明显低于75岁具同样BM D的妇女。既有低骨量又有脆性骨折史者较无骨折史者具有更大的骨折危险性。骨质疏松性骨折的危险因素有累加作用,如果同时存在低骨量、脆性骨折史和年龄>65岁,则可认为已处于骨折高风险状态,应考虑治疗。3临床表

15、现已有学者将骨质疏松症分成临床前期(低BM D 阶段和临床期(脆性骨折发生26。临床前期多数患者常无症状而称为“静型流行病”,也可由于骨转换的加速和骨骼负重耐受力下降,引起负重性疼痛。骨折后整个生物力学环境改变,症状相继产生。4诊断骨质疏松症的诊断方面,指南强调了两点: (1有过脆性骨折史的患者。(2BM D值符合骨质疏松症的诊断标准。脆性骨折的定义是,在站立的高度或高度之内或外伤因素不明确情况下所致的骨折,或称微小损伤性骨折27。WH O对脆性骨折的定义似较含糊,描述为“一种对正常骨骼不足以引起骨折的损伤而引起的骨折:是压力或扭曲强度降低的结果”28。骨质疏松症的定量诊断目前还是依赖于BM

16、D的测量28,所有BM D的测定技术都可用来预测低损伤性骨折的风险性13,23。双能X线骨密度测定法(DX A中骨骼部位的BM D是估计绝经后妇女骨折危险最有效的方法13,29。应用BM D评估骨折风险性应结合年龄和前述的其他骨折风险因子,这样可提高其在评估中的价值25,3034。DX A 测定的BM D值也可应用于治疗反应的监测3538。由于检测仪器精度不同,因而不采用骨矿盐的绝对值(g/cm来进行比较。骨量检查技术应有质量保证,BM D变化值是否具有意义取决于仪器的精度(C V值,如C V值为1%,则BM D两次变化值至少>2.77%可表示有最低限度的明显改变,若C V值为2%,则变

17、化值要>5.54%以上才能表示两次测定值有明显改变39。目前至少有6种机型的定量超声诊断仪(QUS来评估“骨质量”,超声速度(S OS和超声衰减(BUA两参数间明显相关,但各机型之间参数尚不能互换和替代31。跟骨是目前QUS测定最常用部位,对65岁以上的老年女性具有评估骨折风险性的效用并类似于DX A31,4042。由于QUS的精度误(SE不足以显示骨矿含量在13年的变化,以及跟骨对药物的反应不同于腰椎和股骨颈,目前QUS尚不应用于监测药物治疗反应27。指南中列出的其他骨测量技术都可以用来评估危险性,但不作为随访工具。周围定量CT(pQCT和定量CT(QCT目前尚未有骨折的流行病学资料,

18、是一个发展中的技术,指南不予提及。身高变化是临床评估指标之一,如果每年下降>2cm或身高减少4cm应随访胸、腰椎放射摄片,确定有否椎体骨折存在27。实验室诊断是骨质疏松症诊疗中的重要部分,既可用于鉴别诊断,又可用于监测病情、药物选择或疗效观察。1994年后众多反映骨形成和骨吸收的骨转换指标已应用于临床研究,2004年前骨转换指标被列为药物临床期试验的必备指标,2004年后有的国家已将其列入诊疗常规43,考虑到地区医疗资料提供水平的差异,指南意见可按条件许可或诊疗需求选择应用。5预防及治疗指南强调了骨质疏松症是可防治的疾病,众多的大型临床试验都证明可有效地提高BM D和降低骨折率。骨质疏松

19、症导致骨强度下降,增加了骨折的风险性。骨的负荷能力涉及BM D、骨的体积、骨的形状和骨的质量(小梁的微结构、骨转换速率、骨矿化程度、微小损伤的积累。其中BM D约占总骨强度的70%44,45,因而脆性骨折的风险度随BM D降低而增加11,健康老年妇女如果髋部BM D T值低于-2.5,其髋部骨折的危险性为正常BM D者的15倍46。BM D值每减少1个标准差,髋部和近端肱骨骨折危险增加2.6倍,前臂骨折增加1.4倍,椎体骨折增加1.8倍,人体任何一个部位的骨折增加1.6倍(1.41.812。骨质疏松性骨折导致生活质量严重下降。T inetti等47报道3种常见的骨质疏松性骨折,如椎体、髋部和前

20、臂远端骨折后的5年生存率为同年龄非骨折期望生存时间的80%。髋部骨折后死亡率: 8%的男性患者和3%的女性患者死于骨折后住院期间;骨折后1年内的死亡率,男性36%,女性21%,年龄越高,越易死亡6。来自法国的报道称髋部骨折发生后的3个月内死亡率达21%,男性为女性的2倍,直至2年后骨折和非骨折人群之间的死亡率才相等48。椎体骨折:经临床诊治后的椎体骨折患者死亡率增高,带残生存明显增多,5年存活男性72%,女性84%。在美国估计每年26.3万的椎体骨折患者中,6年内死亡数约1.1万,严重的椎体畸形增加了肺部疾病的死亡危险49。通过改善生活行为方式和环境因素等非药物方法,以提高、维护和减缓BM D

21、降低为基本措施,是群体防治的基本策略。营养缺乏在骨质疏松性骨折的病理生理机制中起重要作用50。骨骼是钙的最大贮存器官,钙是骨骼的重要营养素,与其他营养素不同,对钙的需求取决于骨基质合成的速率,而并不是钙的利用度。各年龄段钙需求量不同,无论是钙的摄入不足还是肠道吸收因素,都会使老年人BM D降低。根据个体特点,推荐适合其年龄和健康状态的钙的摄入量极为重要。钠盐摄入过多可增加尿钙排泄51。蛋白质摄入不足影响生长激素胰岛素样生长因子成骨细胞功能轴,摄入过多导致骨钙丢失52。长期机械负荷减少促使全身骨量丢失53。卧床一周,骨量丢失1%,相当于全年的生理性骨量丢失量54。体力活动与多个部位的BM D明显

22、相关55。提高峰值骨量、维持或增加成人骨量,减少跌倒的危险而潜在地阻缓骨质疏松的发展和骨折的发生。长期烟草吸入,可通过影响雌激素代谢途径,增加骨折风险性。酗酒可引起对骨骼代谢不利的改变,急性酒精中毒降低血清PTH水平并使尿钙排泄增加;慢性酗酒可使血钙水平低,血PTH水平高,骨形成率降低。骨质疏松症的药物防治。由于骨质疏松症是多因性疾病,因此预防和治疗应是综合性的,其预防和治疗的目标是尽可能早地确保维持骨量、保持骨结构的完整性从而防止脆性骨折。许多大样本、前瞻性、随机、双盲和对照的临床试验为我们制订指南提供了有价值的参考,亦包括前述的非药物途径应推荐给所有患者。目前可利用的治疗药物都是抗骨吸收作

23、用药物,可降低骨转换,并不同程度的降低脆性骨折。旨在提高骨形成的药物已研发。各种药物彼此间的相对抗骨折效果评价困难,其临床试验也不可能直接进行比较。(1双膦酸盐(BPS已有多种BPS成功用于防治骨质疏松症,以阿伦膦酸盐(Alendronate研究最广泛,临床观察已有10年报告56。各国官方批准的选择种类不同,美国仅批准阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐(Residronte用于骨质疏松症的防治,未批准使用羟乙基双膦酸盐(Etidronte,ETI、帕米膦酸盐(Pamidronale、查莱膦酸盐(Z oledronic acid,而有的国家如加拿大则把ETI列入防治选用药物27。因此学会指南中认为也可采用E

24、TI(“也可探索地应用”57。BPS与其他抗骨质疏松药物联合应用问题在指南中未予提及。从现有报告观察,阿伦膦酸盐与雌激素或雷诺昔芬合用虽有附加增加BM D作用,但并未提示能提高抗骨折效果58。ETI 与雌激素联合应用提高BM D值较两者单独应用时高,但尚未有关骨折率的观察59,60。多数国家的防治指南把阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐作为绝经后骨质疏松症治疗的一线药物。已证明阿伦膦酸盐能增加男性骨质疏松患者椎体和股骨颈部位的BM D,并可降低椎体骨折率61,而ETI仅提高椎体部位、保持股骨颈部位的BM D。(2降钙素类应用于临床的降钙素有鲑鱼、鳗鱼及其类似合成物以及猪和人的降钙素,其中鲑鱼降钙素应用报告

25、最多。1984年首先为美国食品药品管理局(FDA批准,作为骨质疏松症的治疗药物。众多的随机对照临床试验(RCT报告主要来自鲑鱼降钙素鼻吸剂,在治疗后15年内能获得BM D中等程度(高于安慰剂组1%8%,但仅有PROOF (the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture研究证实鲑鱼降钙素鼻吸剂200I U/d能有效降低椎体骨折率33%36%,该研究并未对降低非椎体骨折作出评估,且缺少剂量疗效反应(400I U/d,骨折率无明显降低和脱落率高,故可列入二线治疗药物,但可考虑应用于绝经前妇女62,因其较安全,不如其他药物有更多的适宜指征。降钙素不作为绝

26、经后骨质疏松症的预防用药。降钙素无论注射剂或鼻吸剂均是治疗急性椎体骨折引起疼痛的一线药物, RCT报告都能获良效6366。副反应方面:注射剂多于鼻吸剂,过敏反应较罕见,亦有稀释药剂作皮肤过敏试验,但缺乏标准操作规范。鼻吸剂副作用大多数较微,如小量鼻出血(<15%、各种鼻部不适(< 15%和鼻腔溃疡(<5%,不至于导致治疗中断;注射剂副作用有注射部位红斑(<10%、潮红(< 35%和恶心或呕吐(<40%。严重副作用罕见6769。降钙素治疗过程中机体可产生抗体,不影响疗效,不必监测54,6769。(3选择性雌激素受体调节剂(SERMs属非激素制剂,目前被批准用于

27、防治骨质疏松症的仅雷诺昔芬一种,大样本M ORE(the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation study临床试验证实,其可明显降低新发生的椎体骨折发生率(有椎体骨折史组-30%,无椎体骨折史组-50%70。采用post2hoc 分析法显示,服用第一年的椎体骨折率下降68%71。非椎体骨折降低不明显。与对照组比较,明显提高了腰椎和股骨颈的BM D,降低骨转换标志物。雷诺昔芬还显示其可降低低密度脂蛋白2胆固醇72和明显降低雌激素受体阳性浸润性乳腺癌的发病率达84%73。副作用少,可耐受,潮热、肢体痉挛较安慰组多见。不引起阴道出血和内膜癌7477。严

28、重的并发症如静脉栓塞少见,发生率为1.443.32/(1000人年(60mg/d71。(4雌激素类激素替代治疗(HRT治疗骨质疏松症已有60余年历史,但有RCT的临床研究还是近10余年的工作。HRT可有效预防骨质疏松的绝经后妇女发生临床椎体和非椎体骨折76,77,增加各部位的BM D78。最近在妇女健康行动(WHI的52705名乳腺癌患者和108411名非乳腺癌患者的为期5年的RCT研究中发现,HRT组浸入性乳腺癌危险性增加26%,冠心病危险性增加29%,中风危险性增加41%77,但明显降低了包括髋部在内的骨折危险性34%,结肠癌危险性27%,静脉栓塞并发症5年中HRT组为16/(10000人

29、年,对照组为34/(10000人年7779。在许多国家的指南中HRT仅用于预防骨质疏松症。(5PTH其作为骨质疏松治疗的临床报告首次报道于1982年80。T eriparatide(PTH1234制剂,商品名F orteo在涉及1637例的RCT研究中显示,可有效降低椎体和非椎体骨折率。临床试验持续21个月,因鼠(从幼龄到老年鼠长期应用大剂量T eri2 paratide发生骨肉瘤而终止81,虽然在人体研究中未发现类似情况,但有骨肉瘤和其他任何肿瘤危险的人群要慎用,有骨质疏松的老年人使用期控制在1 2年内。其禁忌证包括Paget病、儿童、有放射史、骨转移和骨恶性肿瘤病史、骨质疏松症以外的代谢性

30、骨病、高钙血症和孕妇、哺乳期妇女82。(6其他药物过去30年已有多篇报道活性维生素D治疗原发性和继发性骨质疏松症,由于其能降低跌倒发生率,与其他抗骨质疏松药物合用,可提高老年人抗骨折效果,效果优于单纯的维生素D8385。合成植物雌激素依普黄酮(I priflav on已获我国国家食品药品监督管理局(SFDA批准于2006年春开始应用于临床,国际报告其在维护绝经后骨质疏松患者椎体BM D中有效86,87,仅有小样本的有关的骨折率的临床研究88,尚无长期安全性的报告,是否对子宫、乳腺存在作用不明,需要密切监测。参考文献1C om pston J.G uideline for the managem

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