妊娠相关血浆蛋白 A 早期筛查唐氏综合征

1、· ·国际生殖健康/计划生育杂志2010年1月第29卷第1期J Int Reprod Health Fam Plan ，January 2010熏Vol. 29熏No. 1唐氏综合征（Down s Syndrome, DS ）患者因其智力低下而致生活自理能力下降，在某种程度上给家庭和社会带来沉重的负担。经产前诊断后阻断此类患儿出生是优生的最佳途径。目前多在妊娠中期用甲胎蛋白（AFP ）、人绒毛膜促性腺激素（hCG ）、游离雌三醇（uE 3）等指标筛查并结合妊娠妇女有关临床资料和超声检查等，根据一定的风险截断值（cut off risk ）做出胎儿发生DS 风险性大小的评估1

2、-4。如果能在妊娠早期正确作出DS 胎儿的诊断并及时终止妊娠，则更有利于减轻妊娠妇女精神和生理上的痛苦。妊娠相关血浆蛋白A （pregnancy associated plasmaprotein A, PAPP A ）是妊娠早期DS 筛查的有效指标，单项PAPP A 检测优于其他指标5。PAPP A 的特性及测定方法一、理化特性PAPP A 是由胎盘衍生的一种大分子糖蛋白，妊娠期由胎盘合体滋养层细胞及蜕膜细胞分泌。正常月经周期子宫内膜间质细胞也能合成并分泌到血清中, 其合成分泌的具体机制尚未完全阐明。PAPP A 的浓度随妊娠周升高直至足月，但PAPP A 并不仅仅只是妊娠的特异性蛋白，在非妊

3、娠妇女或男性也可测到PAPP A 。PAPP A 的等电点为4.4；0时性质稳定。60条件下，在30min 以内可不被破坏, 70时部分被破坏；pH 值为410时性质稳定, pH<2或pH>10时完全被破坏；胰蛋白酶能部分破坏纯化的PAPP A 活性，蛋白酶也可破坏其免疫反应性，但核酸酶、脱氧核糖核酸酶不能使其失活。PAPP A 在4及pH 为7.1的条件下可溶解于1/3饱和度的硫酸胺溶液中。研究发现，PAPP A 属于一妊娠相关血浆蛋白A 早期筛查唐氏综合征黄星综述罗新审校【摘要】唐氏综合征（Down s Syndrome, DS ）又称21三体综合征，是人类最早发现且最常见的常

4、染色体病。其危害严重，自然发生率高，做好其产前筛查具有重要意义。妊娠相关血浆蛋白A （pregnancy associated plasmaprotein A, PAPP A ）是妊娠早期DS 筛查的有效母体血清标志物, 单项检测效果相当或好于其他血清标志物。双联检测以PAPP A+人绒毛膜促性腺激素亚基（ hCG ）为最佳组合。结合胎儿颈后透明层（NT ）检出DS 有明显提高, PAPP A 是妊娠早期DS 筛查最有希望的一项指标。目前其筛查指标多为单胎妊娠指标，双胎妊娠筛查指标缺乏统一、公认的标准值，需进一步完善。【关键词】双胎；唐氏综合征；妊娠相关血浆蛋白A ；筛查；妊娠早期The Ap

5、plication of PAPP A on Down s Syndrome Screening at the Early Pregnancy HUANG Xing, LUOXin. Department of Obstetrics and Gynecology, the First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510630, China【Abstract 】Down s Syndrome, which also named Trisomy 21，is the first discovered and the most

6、common autosomal disease in human being. It is with serious harm and high incidence of abiogenesis. It has an important significance for prenatal screening. Pregnancy associated plasmaprotein A （PAPP A ）is the effective maternal serum markers of Down s syndrome screening at the early pregnancy, and

7、the effect of the single detection is equal to or better than the other serum markers. The best combination of the double detection is PAPP A+ hCG. The multiple detection with NT improved obviously, and PAPP A is the most promising index of Down s syndrome screening at the early pregnancy. At presen

8、t, the main screening index is only for the single pregnancy, and the screening index of twin pregnancy is lack of a unified, common value standards which need to be improved.【Key words 】Twin pregnancy ；Down s syndrome ；Pregnancy associated plasmaprotein A ；Screening ；Early pregnancy( J Int Reprod H

9、ealthFam Plan , 2010，29：38-40作者单位：510630广州，暨南大学附属第一医院（现在深圳市福田区妇幼保健院产科）通讯作者：罗·综述·38· ·国际生殖健康/计划生育杂志2010年1月第29卷第1期J Int Reprod Health Fam Plan ，January 2010熏Vol. 29熏No. 1种胰岛素样生长因子结合蛋白4（IGFBP4）相关蛋白酶。完整IGFBP4可抑制胰岛素样生长因子（IGFs ）的活性，IGFBP4的裂解会丧失其的抑制功能，提示PAPP A 可作为一种IGFs 活性的正性调节因子，有促进IGF

10、s 在细胞增生、分化等方面的作用。反过来IGFs 又可加速IGFBP4蛋白酶对IGFBP4的降解，进一步增强其自身生物学作用6。二、PAPP A 的测定方法目前常用的测定PAPP A 的方法有：放射免疫、酶联免疫和时间分辨荧光免疫（TrIFMA ）等。从方法的敏感性来看，放射免疫法是公认最灵敏的方法，但该方法除存在放射性污染，还存在试剂的稳定性和有效期短等问题。酶联免疫法则具有酶标记物不稳定、易受环境温度、酸碱度影响等缺点。而TrIFMA 是以稀土离子标记抗原或抗体、核酸探针和活细胞为特征的超灵敏检测技术，其敏感性高、测量范围广、重复性好、有效期长，可进行双标记甚至多标记，适合在一般的实验室推

11、广。但值得注意的是，同其他血清标志物一样，许多因素可能会影响到PAPP A 对DS 筛查的检出效果，如不同的检测方法和数据软件处理系统对同一标志物检测结果的差异、妊娠周数（胎龄）、体质量、种族、是否患有糖尿病等7-9。这些均会使应用PAPP A 检测筛查DS 的准确率受到影响。妊娠早期筛查DS一、单项PAPP A 或联合其他血清学指标1. PAPP A 单项检测妊娠早期DS 的母体血清PAPP A 水平与正常妊娠妇女比有明显下降, 因此PAPP A 是妊娠早期DS 筛查有效血清学标志物。单项PAPP A 检测结合年龄对妊娠早期DS 的检出率为41. 0%52.5%，其敏感性高于 hCG （25

12、. 0%41.8%）、二聚体抑制素A （36. 0%）、hCG （29. 0%）、AFP （17. 0%30.0%）、血液肽类神经递质-1（SP 1）（10. 0%）和uE 3（4.0%）等5。有研究发现，若将妊娠早期筛查阳性的PAPP A 截断值设定在0.33MoM ，可筛查出58%的DS 胎儿，假阳性率为5%。如将PAPP A 截断值设定在0.43MoM ，结合 hCG 测定及妊娠妇女年龄，可筛查出62%的DS 胎儿，假阳性率为5.5。虽然PAPP A 是妊娠早期DS 筛查较敏感的指标，但与其他标记物一样，单项检测也仍存在检出率不高，且假阳性较高等缺陷。2. PAPP A 与其他指标联合检

13、测目前已共识的是采用PAPP A 与其他标记物或检查技术联合检测的办法10。国外对AFP ，hCG ， hCG ，uE 3，二聚体抑制素A 及PAPP A 等多种血清标记物进行综合研究分析。结果表明，当假阳性率为5时，在双联检测中以PAPP A 与 hCG 相结合，在妊娠早期（814周）的检出率最高（62.0%64.6%），与在妊娠中期（1522周）多项指标联合检测的检出率相当。认为PAPP A 与 hCG 双联检测是妊娠早期筛查DS 的最佳组合。多联检测检出率以PAPP A + hCG+AFP+uE3四联检测最高（70.1%），PAPP A + hCG+AFP或uE 3三联次之（分别为66.

14、 6%和68. 6%）10。这提示在条件许可情况下，不妨多选用几项标记物进行联合检测，以便进一步提高检出率。二、联合血清学指标及胎儿颈后透明层（NT ）随着超声技术的不断发展，在一定时期内检出胎儿畸形已成为可能。早期有学者提出NT 的异常与DS 相关。越来越多的专家对DS 胎儿的超声特征逐渐给以描述，如胎儿生长受限、肾盂积水、第五指关节发育不良、轻微股骨缩短、先天性心脏病、小头畸形以及鼻骨缺如等。妊娠11周开始通过超声在胎儿仰卧正中矢状切面可以检出胎儿鼻骨。在1114周，68.5%的DS 胎儿鼻骨缺如，而只有1.2%的正常胎儿中存在鼻骨缺如。而且大多数DS 胎儿鼻骨缺如伴随NT 增厚。因此，其

15、可减少NT 筛查的假阳性率11-13。2004年Nicolaides 等14综合分析17项研究资料，发现共1690例NT 异常增厚的胎儿中，染色体异常的发生率为29%。在纳入超过二十万例妊娠妇女，包括超过九百例DS 的合并数据中，若假阳性率为5%，胎儿NT 可筛查出超过75%有（DS 及其他严重染色体异常的胎儿；而当假阳性率为1%时，检出率为60%。没有NT ，只测量早期妊娠血清学标志物（PAPP A ， hCG ），当假阳性率为5%时，检出率只有69%。单独用NT 测量或者单独用血清指标在妊娠早期筛查DS 作用都很有限。但如果把两种方法结合起来就可以改进筛查的质量。在一项单中心研究中，111

16、4周时结合NT ，PAPP A 和游离 hCG ，DS 的检出率为92%，假阳性率为5.2%15。该中心研究证实，联合筛查同样可以在双胎妊娠中应用，但是假阳性率增加9%，而检出率下降75%16。因此可以认为，妊娠早期母血清游离PAPP A 和 hCG 的测定，结合NT 的测量，是今后妊娠早期筛查DS 的新方向。双胎妊娠早期PAPP 鄄A 筛查DS 一、DS 概述近年来受不孕症治疗的影响，多胎妊娠有增加39· ·国际生殖健康/计划生育杂志2010年1月第29卷第1期J Int Reprod Health Fam Plan ，January 2010熏Vol. 29熏No. 1

17、的趋势，在围生儿死亡率中，多胎儿的死亡率从1980年的6.6上升至1994年的9。众所周知，双胎妊娠的胎儿畸形发生率高于单胎妊娠。双胎妊娠的畸形可分为两类：一类是非特异畸形，如脑积水、神经管缺损、DS 、先天性心脏病、单脐动脉等。另一类是特异畸形，如联体双胎。国内外均有孪生DS 儿存在，但产前诊断确诊双胎妊娠有DS 却罕见17。DS 的发生比例为1/7001/800，双胎妊娠DS 的发生比例为1/88。单卵双胎DS 发生机制与单胎DS 发生机制一致。其发生多为减数分裂时不分离的结果。DS 可发生在第一次减数分裂，也可发生在第二次减数分裂；可发生于精子, 也可发生于卵母细胞。但由于女性在出生时卵

18、细胞第一次减数分裂都处于停滞的休止期直到排卵才完成，因此卵母细胞如长期接受内外环境因素的影响，加上卵母细胞的自身老化，都可导致染色体不分离现象的发生18-19。这也可解释高龄母亲易生产先天愚型儿的现象。二、双胎妊娠早期筛查DS双胎妊娠的胎儿畸形发生率高于单胎妊娠，约是单胎妊娠的1.12.0倍。单胎妊娠妇女的筛查指标及评判方法发展较快，但如何分析双胎妊娠妇女的筛查结果? Muller 等202003年结合母亲年龄，应用血清生化标记物AFP 和游离 hCG 对妊娠中期的3043例双胎妊娠妇女进行DS 胎儿的筛查（DS 风险切割点为1270），DS 胎儿的检出率达54.5%，假阳性率为7.75%，提

19、出AFP 和游离 hCG 联合可用于双胎妊娠胎儿DS 的筛查。Spencer 等对比了159例双胎妊娠和3466例正常单胎妊娠早期游离 hCG+PAPP A+NT的筛查情况，发现双胎妊娠母血清游离 hCG 值平均升高2. 09倍，PAPP A 值平均升高1. 86倍，但双胎指标的分布与单胎妊娠者相似，经统计学校正后，其中位数的倍数分别为1. 608MoM 和0. 86MoM ，联合筛查方案的检出率与单胎妊娠相似。综上所述，对DS 实行妊娠早期筛查优于妊娠中期筛查，最佳筛查方案为 hCG+PAPP A+NT，筛查检出率可以达到80%以上，在判断筛查结果时，要充分考虑妊娠妇女的体质量、吸烟习惯、是

20、否为双胎妊娠等影响因素。中国是一个人口大国, 目前DS 患者已超过百万，如何早期进行产前筛查和产前诊断DS ，是提高出生人口素质的一项重要举措。相信在未来的岁月中，通过努力，将最大限度地减少DS 患儿的出生。参考文献1Wenstrom KD. Evaluation of Down s syndrome screening strategiesJ.Semin Perinatol, 2005, 29（4）:219-224.2Christiansen M, Sorensen TL, Norgaard Pedersen B. Human placen tal lactogen is a first t

21、rimester maternal serum marker of Down s syndrome J.Prenat Diagn, 2007, 27（1）:1-5.3Baviera G, Carbone C, Corrado F, et al. Placental growth hormonein Down s syndrome screening J.J Matern Fetal Neonatal Med, 2004, 16（4）:241-243.4Laigaard J, Spencer K, Christiansen M, et al. ADAM 12as a first trimeste

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