头孢吡肟和头孢他啶治疗中重度肺炎的临床比较研究

1、    头孢吡肟和头孢他啶治疗中重度肺炎的临床比较研究        近年来由于第代头孢菌素的广泛使用，临床分离菌株中产-内酰胺酶株的比例增加，第代头孢菌素的出现为临床治疗第代头孢菌素耐药菌感染提供了新的选择。为进一步评价代头孢菌素头孢吡肟（cefepime，CFP）治疗中重度肺炎的疗效和安全性，我们就头孢吡肟和头孢他啶（ceftazidme，CTZ）进行了比较研究。对象与方法研究设计：研究采用多中心、随机开放、平行对照试验设计。试验方案规定各项标准符合我国卫生部药政局制定的

2、抗菌药物临床研究指导原则。研究在上海5家医院同时进行，每家医院按区段分配随机号表，病例抽好随机入组。病例选择：入选标准：(1) 年龄在18岁以上、性别不限。(2) 临床有发热、咳嗽、咳痰症状，肺部出现实变体征或闻及湿?音，胸部X线出现新的浸润阴影，并排除其他原因的肺浸润或经细菌学证实诊断，而需静脉应用抗生素的中、重度肺炎患者。(3) 在参加本试验前未接受抗生素药物治疗或接受其他抗生素药物治疗，但证明无效者。(4) 征得受试者同意。病情严重程度按美国胸科学会（ATS） 1993年关于重症肺炎的界定1。轻症肺炎规定须符合以下4条2： 体温低于38 ；呼吸功能或动脉血气测定正常或与基础值比较无恶化；

3、 白细胞低于10×109/L； 无其他并发症。界于轻度和重度之间患者定为中度。排除标准：(1)对内酰胺类抗生素药物有严重过敏史；(2) 有肝肾功能损害者或心脏、造血系统及神经精神病史者；(3) 孕妇及授乳妇女；(4) 晚期肿瘤或全身衰竭垂危患者；(5) 需要长期（>14 d）使用抗生素药物以治疗所患感染的患者（如脓胸）；(6) 依从性差。淘汰标准或退出标准：(1) 病例选择不符合入选或属排除标准者；(2) 用药时间72 h或因故中断治疗不能评价疗效者，如属不良反应中断者计入安全性评价，联合应用其他抗菌药物者不作临床疗效评价，但计入安全性评价；(3) 临床观察表填写不全，无法进行

4、疗效及安全性评价者。药物及用法：（1）头孢吡肟（CFP）组：粉针剂1.0 g/瓶，由中美上海施贵宝公司生产。中度感染1 g 2次/d，重度感染2 g 2次/d 静脉滴注。（2）头孢他啶（CTZ）组：粉针剂1.0 g/瓶，由葛兰素伟康公司生产。中度感染1 g 3次/d，重度感染2 g 2次/d静脉滴注。两组疗程均在710 d，个别酌情延长至14 d。临床及实验室观察指标：（1）逐日观察临床症状、体征变化并记录体温、咳嗽、咳痰、肺部?音、血压、心率、呼吸频率等症状体征变化，以及记录食欲、生活自理能力、神志及精神状态，进行APACHII评分3和生命质量评分，后者自拟评分标准(表1)。（2）治疗前后查

5、血常规、尿常规、血ALT、AST、ALP、BUN、Cr及动脉血气，疗程7 d者，治疗中增加1次上述项目复查，治疗后实验室检查异常者需追踪复查至正常为止。（3）痰液标本治疗前、治疗第3 d及治疗结束后分别送需氧培养1次，分离菌株及时作CFR及CTZ药敏试验，试验方法用纸片药敏法，敏感性判定根据1999年NCCLS标准。(4）治疗前后查胸部X线。（5）严密观察和记录不良反应发生情况、时间、处理经过及持续时间，随访至症状、体征完全消失。严重反应立即向组长单位和生产厂家报告。疗效评价：（1）临床疗效判定标准： 痊愈：感染相关的症状、体征、实验室及病原学检查均恢复正常或发病前状态； 显效：病情明显好转，

6、但上述4项中有1项未完全恢复正常或未达到发病前状态； 进步：用药后病情有好转，但不明显； 无效：用药72 h以后病情无明显进步或恶化。痊愈与显效合计认为有效，据此计算有效率。（2）细菌学疗效判表1生命质量评分标准分级咳嗽胸痛食欲生活自理能力神志及精神状态每项记分-无无佳完全自理，轻松完成清楚，反应敏捷，乐观10+轻轻（隐痛，偶有）一般基本自理，费力尚清，较敏捷，较乐观20+中（咳嗽较频，不影响睡眠）中（较剧）差，食无味大部分需别人帮助时有模糊，较迟钝，对疾病治疗信心不足30+重（频咳，影响睡眠）重（剧，持续时间长）不思饮食完全不能自理神志不清40定标准： 清除：治疗结束时，原致病菌消失； 部分

7、清除：2种以上致病菌中有1种消失； 未清除：治疗结束时，原致病菌仍生长； 替换：治疗结束时，原致病菌消失，培养出新的致病菌，但无临床症状，也不需要治疗； 再感染：结束治疗后第1 d分离到新的致病菌，并出现感染症状和体征，需进一步治疗。细菌学疗效分析应包括致病菌感染的有效率、细菌清除率及药敏结果分析。安全性评价：按与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关、与药物无关、无法评价5级评定临床反应及化验异常与试验药物之间的关系，前二者计为不良反应，统计不良反应发生率。统计学处理：研究资料输入SPSS9.0软件，计量资料作独立样本的t检验，计数资料用EPI6作卡方检验，其中病情程度和临床疗效用Ridi

8、t检验，显著性水平在0.05。结果一般资料：进入临床观察病例128例(中山医院22例，瑞金医院22例，市第一医院28例，华东医院22例，市第六医院34例)，其中CFP组65例，CTZ组63例；因联合用药及轻度肺炎剔除7例不计入临床疗效评价，仍计入安全性评价，共62例CFP及59例CTZ治疗患者作为临床评价。治疗前病情比较：CFP组和CTZ组一系列比较说明两组患者在一般情况、病情严重程度、生命质量评分及APACHII评分等方面有充分的可比性(表2)。临床疗效比较：(1) 临床总有效率及分层比较：CFP组痊愈率为50.0%，有效率为85.5；CTZ组痊愈率为40.7，有效率为76.3，经Ridit

9、检验差异无显著性。按病情程度分析临床疗效，差异亦无显著性(表3)。（2）平均退热时间：CFP组62例，治疗前体温均37.5 ，其中60例治疗结束体温恢复正常，平均退热时间为(2.8±1.5) d，CTZ组59例， 表2二组病例治疗前一般情况及病情严重程度比较组别例数一般情况严重程度基础疾病曾用抗生素性别年龄(岁)体重(kg)有无有无男女中度重度CFP组62412159±1961±10451734283923CTZ组59401963±1659±10401940193623检验值2=0.04t=1.240*t=0.994*2=0.332=2.142

10、=0.05P值0.8450.2170.3220.5650.1440.830组别体温白细胞总数(×109/L)生命质量 总评分APACHII评分疗程(d)37.539 <394040 <101014.91519.920CFP组44162203291111±223.6±2.48.2±1.7CTZ组44132153473116±213.4±2.98.6±2.2检验值Z=0.421Z=0.720t=1.397*t=0.393*t=0.913*P值0.6740.4720.1650.6950.363注： 卡方检验，*独立样本

11、t检验，Ridit检验 表3二组病例临床疗效比较组别例数痊愈显效进步无效痊愈率(%)有效率(%)Ridit检验P值CFP中度肺炎组452715306093.3Z=1.2220.222CTZ中度肺炎组4019152447.585CFP重度肺炎组17472423.564.7Z=0.1480.882CTZ重度肺炎组19566226.357.9合计CFP组6231225450.085.5Z=1.2810.200CTZ组5924218640.776.3表4 二组病例治疗前后生命质量评分比较组别例数治疗前第3 d第7 d结束时治疗前后比较P值CFP组62111±2289±2172

12、77;2065±18t=14.950.000CTZ组59116±21102±2480±2273±23t=14.080.000组间比较t=1.397t=3.160t=2.131t=2.054P=0.165P=0.002P=0.035P=0.042其中53例治疗结束时体温恢复正常，平均退热时间为(3.5±1.2) d，两组比较差异有显著性(P<0.05)。（3）生命质量评分：CFP组及CTZ组治疗前后生命质量评分比较差异有显著性(P<0.05)。治疗前CFP组与CTZ组生命质量评分差异无显著性，治疗第3 d、第7 d及治疗结束

13、时CFP组与CTZ组比较差异有显著性(P<0.05)(表4)。（4）APACHII评分：CFP组及CTZ组治疗前、后APACHII评分分别自3.6±2.4降至0.7±1.3和自3.4±2.9降至0.9±1.6，差异有显著性(P均<0.05)。而在各时间点两组差异无显著性（P>0.05）。二组患者细菌学疗效比较：CFP组62例患者38例（61）分离出菌株42株，其中33例38株细菌被清除，以病例计细菌学有效率为87(33/38)，以菌株计细菌学清除率为91%(38/42)；CTZ组59例患者29例（49%）分离出菌株31株，其中24例28

14、株被清除，以病例计细菌学有效率为83(24/29)，以菌株计细菌学清除率为90%(28/31，表5)。其中CFP组2株鲍曼不动杆菌，2株铜绿假单胞菌未清除；CTZ组1株表皮葡萄球菌和2株铜绿假单胞菌未清除。CFP组细菌敏感率83%，CTZ组细菌敏感率93%，经统计学处理，P<0.05。两组比较革兰阳性菌分离株少，分布亦欠均衡，若单独计算革兰阴性杆菌，则两组敏感率分别为91%(31/34)和93(28/30)，敏感率相近。表5两组患者分离菌株疗效及药敏结果菌株CFP组(62例)CTZ组(59例)分离菌株清除菌株敏感/中介/耐药分离菌株清除菌株敏感/中?介/耐药金黄色葡萄球菌110/0/1表

15、皮葡萄球菌332/0/1101/0/0赛氏葡萄球菌111/0/0粪肠球菌221/0/1大肠埃希菌333/0/0222/0/0肺炎克雷白杆菌999/0/0666/0/0枸橼酸杆菌111/0/0111/0/0阴沟肠杆菌443/0/1777/0/0沙雷菌111/0/0变形杆菌111/0/0铜绿假单胞菌645/1/0422/1/1斯氏假单胞菌222/0/0鲍曼不动杆菌312/1/0111/0/0醋酸钙不动杆菌332/1/0444/0/0嗜麦芽窄食单胞菌222/0/0卡他莫拉菌111/0/0111/0/0流感嗜血杆菌333/0/0合计423835/3/4312829/1/1安全性评价：本临床试验中，CF

16、P组1例发生皮疹，CTZ组1例为恶心。均反应轻微，经对症处理消失。讨论CFP是在我国上市的第一个代头孢菌素。CFP广谱抗菌活性以及药物分子特性如迅速穿过革兰阴性杆菌细胞壁、能与多种PBPs结合、且与多种内酰胺酶特别是BurshI型酶亲和力低，赋予了CFP在当前抗生素耐药性不断增加情况下临床应用的重要价值。作为上市后的临床研究，本组旨在积累该药在国内用于治疗中重度肺炎的经验，故在临床疗效观察指标中增加了生命质量评分和APACHII评分，以便从更多角度评价其疗效。虽然生命质量评价较多地应用慢性疾病，但在急性危重疾病中的应用亦受到重视。生命质量评分与APACHII评分比较，前者侧重患者的生活能力和心

17、理状态，后者侧重于生理学测定指标的评估。因为症状影响生活能力和心理状态，所以我们在参考其他呼吸系统疾病生命资料尝试拟定，本组评分时包括了咳嗽和胸痛两项症状，特别是胸痛不会与慢性支气管炎一类基础疾病症状重叠。至于生活自理能力可能会受到慢性支气管炎等基础疾病的影响，但属随机研究，且结果表明两组治疗前生命质量具有可比性，故可以排除基础疾病因素的影响。本组研究显示，CFP治疗中、重度肺炎痊愈率和有效率分别为50和86，其中重度肺炎分别为24和65；平行对照研究CTZ的总痊愈率和有效率分别为40和76，重度肺炎分别为26和58，两组比较疗效相似(P>0.05)。但是CFP治疗组症状改善快，其退热时

18、间平均为(2.8±1.5)d，显著短于CTZ组（P=0.01）。而且生命质量改善早，在治疗第3 d生命质量评价积分下降幅度显著高于CTZ组（P=0.002）。两组患者治疗后细菌清除率比较差异无显著性，药物敏感率亦相似。由于每种细菌分离株少，难以就每种细菌进行评价。综上所述，CFP治疗中重度肺炎疗效肯定，与McCabe等4在美国进行的双盲和开放性对照研究结果相似。作者认为CFP与CTZ总疗效比较差异无显著性，但在65岁以上，以及患有基础肺部疾病的患者中，CFP优于CTZ。本组研究显示，CFP在退热时间和改善生命质量方面优于CTZ。随着CFP在临床的扩大使用和经验累积，我们相信CFP的优势将会在临床上进一步体现出来。 何礼贤(200032 复旦大学医学院原上海医科大学附属中山医院肺科)陈雪华(200032 复旦大学医学院原上海医科大学附属中山医院肺科)瞿介明(200032 复旦大学医学院原上海医科大学附属中山医院肺科)顾宇彤(200032 复旦大学医学院原上海医科大学附属中山医院肺科)方晓惠(200032 复旦大学医学院原上海医科大学附属中山医院肺科)洪群英(200032 复旦大学医学院原上海医科大学附属中山医院肺