具有生物活性的酰肼衍生物的研究进展

1、2010年第30卷有 机 化 学V ol. 30, 2010 第12期, 18201830Chinese Journal of Organic ChemistryNo. 12, 18201830 Received January 16, 2010; revised May 28, 2010; accepted June 10, 2010.国家科技支撑计划(No. BADA5B03及农业部公益性行业科研专项(No. 200903052资助项目.No. 12柯少勇等：具有生物活性的酰肼衍生物的研究进展1821 Scheme 2因此, 以酰肼为骨架结构的衍生合成, 有望发现具有较好生物性能的小分子,

2、 进一步拓宽此类化合物的应用范围. 作者分别从医药和农药方面综述了近年来酰肼衍生物的应用及研究进展.1 具有医药活性的酰肼衍生物酰肼的独特结构使其成为药物研究中的重要结构片段, 在药物设计和发现过程中被国内外学者广为应用. 20世纪90年代末, Nowick研究组810对含有酰肼结构单元的-折叠物14 (Scheme 3进行了系统的研究, 该类化合物的发现与生命领域的疾病研究息息相关.Scheme 3当前, 骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题, 其发病率已跃居常见病、多发病的第七位. 美国Thompson 研究组11,12曾连续报道了系列基于二酰肼结构骨架的组织蛋白酶抑制

3、剂5和6 (Scheme 4, 有望成为治疗骨质疏松症的潜在疗效试剂.2002年, 巴基斯坦Khan 研究组13在对化合物进行随机筛选过程中发现部分单芳酰肼衍生物7和8 (Scheme 5具有-葡萄糖醛酸酶(-Glucuronidase 抑制活性, 其中苄氧基取代的化合物(R3-BnO, 4-BnO活性相对更好, 为进一步发现结构新颖的-葡萄糖醛酸酶抑制剂提供了新的研究思路. 同年, 该研究组14又报道了如Scheme 5所示的系列酰肼衍生物9和10, 并对此类化合物的抗利什曼原虫作用进行了研究, 其中化合物Scheme 410a (R3-BnO, R1R 2H 和10b (R4-BnO, R

4、1 R 2H 的IC 50值达3.13 µg/mL, 呈现出较好的抗利什曼原虫活性, 利什曼原虫能够引起利什曼病, 即可引起人类皮肤及内脏黑热病.Scheme 5Xa 因子(Factor Xa是一种丝氨酸蛋白酶, 在凝血过程中起关键作用. 研究显示, Xa因子可以成为一个抗凝作用的新靶点, 因此, Xa因子抑制剂成为近年来抗凝血类药物研究的热点之一. 最近, 德国Mederski 研究组15在对Xa 因子抑制剂的研究过程中发现了一种结构新颖的抑制剂11 (Scheme 6, 该抑制剂分子结构中同样含有二酰肼结构单元, 其中化合物11a (Rn -Pr 具有很好的活性, IC50值达8

5、5.0 nmol/L.Scheme 6甲硫氨酸氨肽酶-2 (Methionine aminopeptidase-2, MetAP2 是有效抑制血管生成的烟曲霉素类小分子化合物的蛋白质靶体, 是新的抗癌药物作用靶点. 2004年, Sheppard 研究组16在研究针对此靶点药物过程中发现了系列含二酰肼结构的衍生物1215 (Scheme 7, 其中化合物15对MetAP2和MetAP1具有明显的选择抑制活性, IC50值分别为0.11和56 nmol/L.1822有 机 化 学 V ol. 30, 2010 Scheme 7同时, 部分酰肼类衍生物还是很好的单胺氧化酶抑制剂, 广泛应用于神经退

6、行性疾病的治疗过程中, 这类药物药理作用广泛, 具有较广的临床用途. 如Scheme 8, 异丙烟肼16 (Iproniazid、烟肼酰胺17 (Nialamide、异卡波肼18 (Isocarboxzine等为具有代表性的酰肼类单胺氧化酶抑制剂1719.Scheme 82005年, Hallberg等20以L -甘露醇为前体物, 设计合成了系列含双酰肼的疟原虫天冬氨酸蛋白酶抑制剂2023 (Scheme 9, 并且发现含双酰肼结构单元衍生物的活性优于相应的含噁二唑杂环衍生物.Scheme 92006年, Demuth Jr研究组21报道了系列结构新颖的含酰肼单元的人类白介素-1转换酶(Int

7、erleukin-1- converting enzyme, ICE抑制剂24和25 (Scheme 10, 其中化合物24a (n 3, R1-Naphthyl 的IC 50值高达40 nmol/L, 该类化合物有望用于开发治疗类风湿性和骨性关节炎等病症的潜在疗效试剂.Scheme 102007年, 意大利Garofalo 及Neamati 等22发现了系列具有抗肿瘤活性的新型喹喔啉单酰肼类衍生物, 如Scheme 11中化合物26, 其中最具代表性化合物27(代号SC144 对人类乳腺癌细胞MDA-MB-435具有明显的药效IC50(4±0.1 µmol/L.Schem

8、e 11同年, 加拿大Wright 研究组23在进行高通量药物筛选过程中发现了许多酰肼类小分子化合物28, 29和30 (Scheme 12具有很好的离体胱硫醚-裂解酶(Cystathionine -lyase 抑制活性, 化合物28a (R2-CF 3 呈现出很高的抑制活性IC50(0.079±0.02 µmol/L.该研究表明, 此类结构是首次报道的作用于胱硫醚-裂解酶的先导分子, 可用于进一步结构优化.Scheme 122007年, 巴西Dias 研究组24报道了系列多取代的吡唑并吡啶酰肼衍生物31 (Scheme 13, 并对其药理活性进行了系统的构效关系研究, 发

9、现了代表性化合物31a (XH, YOH, IC501.9 µg/mL可作为先导分子用于开发治疗卡格氏疾病的潜在药物. 随后, 该研究 组25又报道了系列含苯基吡唑结构的酰肼衍生物32 (Scheme 13, 最具潜在活性化合物32a (XI, Yp -NO 2, pIC504.55 mol/L和32b (XF, Yp -CN, pIC 504.27 mol/L, 同样作为治疗卡格氏疾病的潜在药No. 12柯少勇等：具有生物活性的酰肼衍生物的研究进展1823 物先导.Scheme 13同年, 巴西Fraga 研究组26报道了系列含胡椒基取代的酰肼衍生物33 (Scheme 14, 并

10、对其药理活性及分子模型等进行了系统的研究, 此类化合物体现出一定的抗炎、抗氧化及抑制细胞增殖等药理活性, 最具潜在活性化合物为33a (RNO 2, XCH CH, YCH, W3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy.Scheme 14韩国Ahn 和Kim 等27于2007年报道了系列结构新颖的含-氨基酰基的环状酰肼衍生物34 (Scheme 15, 考察了此类化合物对于二肽基肽酶IV(DPP-IV的抑制活性, 其中苯甲酰基取代化合物35 (Scheme 15具有较高的抑制活性和很好的选择性(表1, 35a : n 2; 35b : n 3, 并且利用X 射线单晶衍射测定了化合物35

11、与受体蛋白的结合模式, 此类化合物可用于进一步开发治疗II 型糖尿病的有效试剂.2007年, 伊朗Shafiee 研究组28报道了系列结构新颖的含二苯醚结构单元的氨基甲酰肼衍生物36 (Scheme 16, 此类化合物具有明显的止痛、抗炎活性, 其中化合物36a RMe, X2,5-(MeO2活性最好.Scheme 15Scheme 162008年, Küçükgüzel研究组29报道了系列结构新颖的含噻唑啉酮杂环的酰肼衍生物37和38 (Scheme 17, 分别对其进行了抗菌、抗病毒、抗癌等生物活性测试, 其中化合物38a (Ar4-F-C 6H 4

12、 在6.25 µg/mL对分支杆菌的生长抑制高达90%, 体现出较好的活性.Scheme 17同年, 我国山东大学的研究人员30报道了系列结构新颖的含多取代吡唑杂环的单酰肼衍生物39 (Scheme 18, 活性测试结果表明所有化合物均能够很好地抑制肺癌A549细胞的生长, 抑制活性呈现剂量和时间依赖性行为, 并且化合物39a 和39d 能够诱导A549细胞自噬但不引起细胞的凋亡和坏死, 化合物39d 在H460细胞中自噬诱导效应最为明显.表1 化合物35对DPP-IV 及相关酶的抑制活性IC50/(nmolL1及选择性aTable 1 Inhibitory activity IC5

13、0/(nmolL1 and selectivity of compounds 35 towards DPP-IV related enzymesCompd. DPP-IVa DPP-2 DPP-8 DPP-9 35a 50 72000 100000 10000035b 70 18190 89120 48690 Compd. APN POP Trypsin/(nmolL1Elastase 35a 100000 100000 100000 10000035b10000010000001000000aIC50 values were determined from direct regression

14、 curve analysis.1824有 机 化 学 V ol. 30, 2010 Scheme 182009年, Hearn等31在抗结核药物异烟肼的基础上设计合成了系列亲脂性的异烟肼席夫碱类化合物40 (Scheme 19, 测试结果表明该类化合物体现出好的抗肺结核活性, 并且C log P 值高于异烟肼本身的化合物的活性相对更好.Scheme 192009年, Zhao等32设计合成了系列多取代吡唑酰肼衍生物41 (Scheme 20, 该类化合物呈现出好的诱导肺癌A549细胞凋亡活性. 随后, 该研究组又报道了系列吡唑酰肼N -糖苷类衍生物42 (Scheme 2033, 所有化合物

15、对A549肺癌细胞具有明显的抑制作用.Scheme 202009年, 法国Ongeri 等34以三氟甲基取代的酰肼为骨架设计合成了系列新型氟代假肽类似物43 (Scheme 21, 该类化合物可作为潜在蛋白酶抑制剂. 蛋白酶体负责细胞内蛋白的降解, 其活性的异常改变是肿瘤发生的标志.Scheme 212009年, Barreiro等35在前期研究工作基础上, 采用生物等排取代法设计合成了系列如Scheme 22所示的单酰肼衍生物44和N -甲基化的酰肼衍生物45, 该类化合物具有好的血管舒张性能, 可作为治疗心血管疾病的潜在候选药物, 其中45a (ArPh 和45b (ArPyrrolyl

16、活性最好, 可作为进一步药理学评价的模型化合物.Scheme 222009年, Onnis等36设计合成了系列三氟甲基吡啶酰肼衍生物46和47 (Scheme 23, 大部分化合物具有很好的抗癌活性, GI50值达mmol 到nmol 水平. 其中化合物47具有最好的抑制细胞生长活性.Scheme 23N -酰腙骨架通常被用作开发抗寄生虫的潜在药物. 2009年, dos Santos Filho等37以此设计合成了如Scheme 24所示的含噁二唑杂环的酰腙衍生物48, 其中化合物48a (RH, YNHCOCH 3 和48b (RBr, YOH 与对照药物苄硝唑(Benznidazole活

17、性相当, 为抗寄生虫药物开发提供了新的思路.Scheme 24No. 12柯少勇等：具有生物活性的酰肼衍生物的研究进展1825 2 具有农药活性的酰肼衍生物酰肼结构单元不仅在药物化学领域被广泛研究, 在农药化学领域同样具有重要的地位. 在对酰肼类化合物的合成及农药活性研究中, 最为成功的例子当属二芳酰肼类昆虫生长调节剂. 自从Rohm & Hass公司3840推出第一个能广泛用于田间具有蜕皮激素拮抗作用的非甾体类二酰肼杀虫剂RH-5849 (Scheme 25之后, 立即引起世界农药界的关注, 人们从结构优化、构效关系、生物生理、毒理毒力、残留抗性等多角度、多方面对它进行了系统研究41

18、44, 并成功开发了商品化产品4951.Scheme 25最近, Rohm & Hass公司在已有商品化化合物RH-0345基础上, 以酯基对其进行了进一步的结构修饰, 希望通过亲酯性基团的引入改善母体化合物的理化性质, 提高其生物利用度及生物活性, 合成了如Scheme 26所示化合物52和5345, 结果表明含有酰氧烷氧羰基组分的化合物52的杀虫活性明显高于用酰氧烷基修饰的化合物53.Scheme 262002年, Endo等46合成了系列RH-5849的环状衍生物54 (Scheme 27, 所合成的化合物的主要构型与RH-5849类似, 但该类化合物基本没有体现出杀虫活性, 他

19、们认为可能由于芳酰肼分子中酰胺上的N H 的氢键对活性很重要.Scheme 27与此同时, 我国农药科研工作者也对此类化合物进行了详细研究. 华东理工大学钱旭红教授课题组4749设计合成了大量该类化合物, 其中, 一侧苯环上含三氟乙氧基的双酰肼类化合物55 (Scheme 28, 在100 mg/L浓度下, 对果蝇卵的杀死率达到83%, 值得注意的是分子结构中去掉了N -叔丁基47. 同时, 为了进一步改善酰肼类化合物的理化性质, 将极性基团酯基引入分子中, 提高分子的脂溶性, 设计合成了系列化合物56 (Scheme 28, 活性测试结果证明酰肼桥键上的氮氢是可以修饰的48,49.Schem

20、e 28天津南开大学元素有机化学研究所汪清民教授 等5052在已有高活性化合物基础上进行了进一步修饰, 主要通过对另一氮原子上的氢进行修饰, 改善母体化合物的溶解性等理化性质, 提高其生物活性, 设计合成了数个系列化合物5759 (Scheme 29. 随后, 他们53又设计合成了如Scheme 29所示的含有脲桥结构的双酰肼系列衍生物60和61, 生测结果显示部分化合物表现出较好的杀虫活性, 供试化合物象米螨一样引起受试昆虫异常蜕皮死亡.20072008年间, 汪民清研究组5456系统报道了含烷氧硫基取代、芳氧硫基取代、烷基二硫基取代等二芳酰肼衍生物6266 (Scheme 30, 研究结果

21、表明此类化合物与母体化合物相比具有好的溶解性, 同时具有高于母体化合物的触杀毒性, 代表性化合物63和64的活1826有 机 化 学 V ol. 30, 2010 Scheme 29性高于商品化的RH-5992. 2008年该研究组57又报道了系列含有苯并吡喃官能化的二芳酰肼衍生物67, 其中大部分化合物体现出很好的杀虫活性, 同等条件下活性高于商品化的抑食肼. 并且杀虫活性与芳环上的取代基有很大的相关性, 3,5-二甲基、2-硝基-4-氯、3-甲基等取代基显著增加活性.Scheme 302007年, 华中师范大学杨光富等58报道了系列含有苯并吡喃酮官能化的二芳酰肼衍生物68和69 (Sche

22、me 31, 其中在500 mg/L浓度下, 化合物68a (R 13,5-Me 2 对粘虫呈现与RH-5849相当的杀虫活性.Scheme 3120072008年间, 中国农业大学杨新玲研究 组59,60陆续报道了系列如Scheme 32所示的含有呋喃环的二芳酰肼衍生物70, 测试了其杀虫活性及抗肿瘤活性, 结果表明目标化合物体现出较低的杀虫活性和一定的抗肿瘤活性.Scheme 32除了上述关于杀虫活性的报道外, 2005年, Khattab等61报道了含有氨基酸官能化的二酰肼衍生物71和72 (Scheme 33, 并系统考察了此类化合物及其相应的金属配合物的抗菌活性, 进一步探讨了金属对

23、抗菌活性的影响等. 结果表明, 部分化合物对阴性菌大肠杆菌(E. coli 和阳性菌金黄色葡萄球菌(S. aureus 具有较好的抑制活性, 并且配合物的活性优于相应的配体.Scheme 332006年, 克罗地亚Cacic 研究组62报道了一类香豆素衍生的酰肼衍生物7378 (Scheme 34, 活性测试结果表明, 化合物74和77对Staphyloccocus pneumoniae呈现出很好的杀菌活性.No. 12柯少勇等：具有生物活性的酰肼衍生物的研究进展1827 Scheme 34同年, 苏江涛等63设计合成了系列环丙烷双酰肼衍生物79, 活性测定结果表明, 在250 mg/L的浓度

24、下, 化合物l,l'-二羧酸乙酯偕二甲基环丙烷双酰肼79a 对蚕豆蚜虫表现出80%的杀虫活性, 而化合物79b 和79c 的杀虫活性分别为40%和49%.Scheme 352007年, 西班牙Collado 等64报道了多个系列的苯甲酰肼衍生物8083 (Scheme 36, 系统研究了目标化合物的结构活性关系, 结果表明化合物82和83呈现出很好的杀菌活性, 并且芳环邻位取代是活性的关键, 作者还进一步利用模型分析法详细讨论了构型对活性的影响.同时, 最近Zareef 研究组65报道了一类芳磺酰肼衍生物84 (Scheme 37, 该类化合物的设计是以磺酰基取代二芳酰肼结构中的其中一

25、个酰基为依据, 测试结果表明化合物84c 和84d 呈现出很好的抗菌活性, 并且在200 µg/mL浓度下, 化合物84d 对Candida albicans的抑菌活性高达90%.Scheme 36Scheme 372009年, 薛思佳等66合成了系列含芳基呋喃单元的二酰肼衍生物85 (Scheme 38, 活性测定结果表明, 目标化合物对蚜虫、螨虫有一定抑制作用, 且当R F 时活性优于其它取代基化合物. 同年, 石德清等67利用cis -3-(2-氯-3,3,3-三氟丙烯基-2,2-二甲基环丙烷甲酰氯与芳氧乙酰肼的缩合反应, 设计合成了如Scheme 38所示的双酰肼衍生物86.

26、 生测结果表明, 在100 mg/L 浓度下, 化合物86a (R2,4-Cl 2, 86b (R4-F 和86c (R2-Me 对双子叶植物油菜的抑制活性分别为96.8%,96.8%和93.6%, 值得一提的是化合物86b 在100和10 mg/L浓度下对双子叶植物油菜的抑制活性与2,4-二氯苯氧乙酸(2,4-D活性相当; 同时, 在200 mg/L浓度下, 化合物86a (R2,4-Cl 2, 86d (R4-Me 和86e (R2,4-Cl 2-6-Me 对蚕豆蚜虫的杀死率分别为78%, 76%和79%.Scheme 381828有 机 化 学 V ol. 30, 2010 2009年,

27、 Toraskar等68设计合成了系列含酰肼单元的-内酰胺衍生物87 (Scheme 39. 活性测定结果表明, 化合物87g 和87h 显示出较好的杀菌活性.Scheme 39除了上述具有广泛生物及生理活性的酰肼衍生物外, 酰肼结构单元还广泛用于配位化学研究领域, 双酰肼类衍生物是一类很好的多齿配体, 可以与很多金属离子进行螯合, 得到稳定的新型功能配合物69. 目前, 基于酰肼的配合物在药物方面的应用研究较多, 部分配合物呈现了较好的抗菌、抗病毒等多种生物活性7073.3 结论与展望综上所述, 从19世纪50年代第一个N -酰肼化合物报道至今, 已经有大量的非取代、单取代或双取代的酰肼衍生

28、物商品化, 该类化合物在医疗保健、植物保护、液晶材料及分析学科等相关领域都有了较为广泛的应用. 同时, 酰肼衍生物的高化学反应特性使其成为许多重要有机分子的前体或中间体, 用作大量药物的合成彻块. 鉴于酰肼结构单元是具有较强生物及生理活性的母核, 将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性, 因此, 通过基于酰肼骨架的合理衍生设计、合成及生物性能的系统研究, 有望进一步拓宽此类化合物的应用范围.References1 Schöfer, G.; Schwan, N. J . Prakt . Chem . 1850, 51, 185. 2 Schmidt, E. W. Hydrazine

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